晚期子宫内膜癌术后不同辅助治疗方式的生存预后分析*

李思雨，付翰林，毛 萌，白 晶，王 倩，郭瑞霞

(郑州大学第一附属医院妇科，郑州 450052)

子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，在西方国家发病率居女性生殖系统恶性肿瘤首位，在我国居第二位。据统计我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万[1]。随着人们生活水平的提高及生活习惯的改变，子宫内膜癌发病率明显上升。约70%患者早期即出现不规则阴道流血或排液等症状，该特点有利于患者早期诊疗，预后良好。但有部分患者无明显症状，就诊时即为晚期，复发率和死亡率显著高于早期患者。目前并没有一个国际公认的最佳术后辅助治疗方案，最佳的放化疗时间及顺序也存在争议。本研究通过分析晚期子宫内膜癌术后不同辅助治疗方式对患者生存及复发的影响，探讨更为有效的晚期子宫内膜癌术后辅助治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月至2019年1月郑州大学第一附属医院收治的Ⅲ～Ⅳ期(FIGO 2009分期)子宫内膜癌患者237例，将患者根据术后不同辅助治疗方式分为3组，单纯化疗组(107例)、化疗-放疗组(55例)、化疗-放疗-化疗组(75例)。纳入标准：(1)手术病理分期均符合FIGO 2009分期Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜癌患者；(2)于我院接受子宫内膜癌根治术/肿瘤细胞减灭手术的患者；(3)病例信息完整，且术后均完成拟定治疗方案。排除标准：(1)术前接受化疗、放疗或激素治疗等辅助治疗的患者；(2)合并严重造血系统疾病、严重肝肾功能不全或心功能不全等其他器官功能严重障碍的患者；(3)合并其他部位恶性肿瘤的患者。

1.2 方法

1.2.1 手术 采用开腹、腹腔镜或达芬奇机器人手术方式，手术范围为全子宫切除手术+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术，有子宫外转移者则行肿瘤细胞减灭术；浆液性子宫内膜癌、癌肉瘤及未分化型患者行大网膜切除术，透明细胞癌患者行大网膜活检术。手术探查前常规送检腹水或腹腔冲洗液，术中全面探查盆腹腔脏器和腹膜，可疑转移部位取活检。

1.2.2 单纯化疗 化疗方案主要选择TP方案(紫杉醇联合铂类或多西他赛联合铂类)、AP方案(阿霉素+铂类)或CAP方案(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)，患者均接受了4～6个疗程化疗。

1.2.3 化疗-放疗 患者接受4～6个疗程化疗，化疗方案同1.2.2。化疗完成后根据患者具体临床病理特征及相应转移部位制定放疗靶区和剂量标准：外照射采用6MV varian Truebeam直线加速器，采用调强适形放疗(IMRT)技术，盆腔放疗靶区包括原发肿瘤和盆腔内转移实体肿瘤部位、髂总、髂外、髂内、闭孔、宫旁、骶前淋巴结及腹主动脉旁淋巴结引流区，以及上段阴道和阴道旁组织；要求95%PTV接受剂量为45～50Gy，单次剂量1.8Gy或2Gy×(25～28)次。内照射采用医科达后装治疗机，采用单管腔内放疗、放疗剂量为黏膜表面5Gy×(2～4)次的治疗方案。

1.2.4 化疗-放疗-化疗 根据患者化疗效果先给予患者2～3个疗程化疗，化疗方案同1.2.2，根据患者临床病理特征制定放疗靶区及放疗剂量给予患者盆腔外照射及阴道近距离放疗，具体方案同1.2.3，放疗结束后再次给予2～3个疗程巩固化疗。

1.3 病例随访 通过门诊复诊、电话随访、网上诊室等方式随访患者治疗后恢复情况。随访内容包括临床症状及体征、妇科检查情况、血清肿瘤标志物、盆腔彩超，必要时行CT或MRI等检查，同时给予患者生活方式等方面的健康宣教。

1.4 观察指标及相关定义

1.4.1 治疗效果评价 手术满意度：满意的肿瘤细胞减灭术标准为残余病灶<1cm，其中无病灶残留为R0,残留病灶<1cm为R1；肿瘤复发分为局部复发和远处转移：局部复发定义为阴道和(或)盆腔内复发，远处转移定义为所有盆腔外复发；无进展生存期(progression-free survival,PFS)统计自初始治疗开始之日至2022年1月或随访期内出现肿瘤复发或死亡日期，总生存期(overall survival,OS)统计自初始治疗开始之日至2022年1月或随访期因子宫内膜癌进展及其并发症而死亡的日期。

1.4.2 不良反应 根据WHO抗癌药物治疗毒副反应分级标准，放疗副作用主要分析严重放射性肠炎及泌尿系统副作用，针对患者化疗期间及放疗开始至放疗后3月内出现的≥3级不良反应发生率进行分析。

2 结 果

2.1 一般情况 237例晚期子宫内膜癌患者中，根据2009 FIGO分期，Ⅲa期90例、Ⅲb期14例、Ⅲc1期105例、Ⅲc2期14例、Ⅳa期11例、Ⅳb期3例；根据WHO组织学分类：子宫内膜样腺癌194例、浆液性癌25例、透明细胞癌9例、癌肉瘤6例、未分化癌2例、混合型癌1例。3组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 不良反应 患者术后辅助治疗过程中出现3级及以上严重不良反应有49例(20.70%)，主要包括严重骨髓抑制、严重胃肠道反应、肝功能受损、心脏毒性、严重放射性肠炎或膀胱炎等。3组严重不良反应发生率分别为16.80%、23.60%和24.00%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 晚期子宫内膜癌患者严重不良反应发生情况比较

2.3 预后情况 随访截至2022年1月31日，中位随访时间为53个月，其中单纯化疗组患者中位随访时间51个月(21～108月)，化疗-放疗组患者中位随访时间50个月(30～89月)，化疗-放疗-化疗组患者中位随访时间55个月(23～95月)。随访期间患者复发161例，首次复发部位为局部复发者有74例(阴道残端复发47例，盆腔内复发27例),远处转移者87例(肺转移19例，骨转移11例，肝脾转移19例、大网膜及结肠转移9例、颈部及腋窝淋巴结转移10例、腹主动脉旁及腹膜后转移7例、腹股沟淋巴结转移3例、脑转移5例、腹壁转移4例)；127例患者死亡，其中120例患者因子宫内膜癌进展及其并发症而死亡，7例患者因其他原因死亡。

2.3.1 不同术后辅助治疗方式的单因素分析 单纯化疗组、化疗-放疗组、化疗-放疗-化疗组患者的中位PFS和中位OS比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较发现,化疗-放疗-化疗组患者的PFS及OS均明显高于单纯化疗组、化疗-放疗组患者，差异有统计学意义(P<0.05)，而单纯化疗组和化疗-放疗组患者的PFS及OS比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3、图1。3组患者的3年无进展生存率分别为40.10%、50.90%和62.40%，差异均有统计学意义(P<0.05)；3年总生存率分别为85.90%、87.00%和87.90%，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 不同术后辅助治疗方式对所有患者PFS及OS的单因素分析

图1 不同术后辅助治疗分组的晚期子宫内膜癌患者PFS及OS生存曲线

对于不同病理类型患者分层研究结果显示,单纯化疗组、化疗-放疗组、化疗-放疗-化疗组子宫内膜样癌患者的中位PFS分别为35个月(95%CI为29.07～40.93)、42个月(95%CI为34.78～49.22)、66个月(95%CI为51.86～80.14)，中位OS分别为59个月(95%CI为51.07～66.93)、67个月(95%CI为58.91～75.10)、78个月(95%CI为67.78～88.22)。化疗-放疗-化疗组的PFS及OS均高于单纯化疗组、化疗-放疗组(P<0.05)，见图2A、B。3组浆液性癌患者的中位PFS分别为24个月(95%CI为15.01～32.90)、28个月(95%CI为6.53～49.47)、23个月(95%CI为11.31～34.69)，中位OS分别为50个月(95%CI为49.08～50.92)、40个月(95%CI为37.85～42.15)、53个月(95%CI为29.08～76.92)，三组间PFS和OS差异均无统计学意义(P>0.05)，见图2C、D。

图2 不同病理分型子宫内膜样癌患者的PFS及OS生存曲线

2.3.2 不同术后辅助治疗方式及临床病理特征的多因素分析 Cox回归模型显示，高龄、FIGO分期、非子宫内膜样腺癌、高级别子宫内膜样癌、淋巴脉管浸润阳性、腹水细胞学阳性及术后残留癌灶>1cm是影响患者PFS及OS的独立危险因素(P<0.05)，肌层浸润深度≥1/2是影响患者OS的独立危险因素(P<0.05)。术后行辅助化疗-放疗-化疗模式是延长患者PFS及OS的独立保护因素。对影响患者预后的相关因素进行调整后发现，单纯化疗组患者肿瘤进展风险比值为化疗-放疗-化疗组患者的1.79倍(95%CI为1.21～2.65，P<0.05)，死亡风险比为其2.06倍(95%CI为1.01～2.47，P<0.05)；化疗-放疗组患者肿瘤进展风险比值为化疗-放疗-化疗组患者的1.58倍(95%CI为1.34～3.23，P<0.05)，死亡风险比为其1.74倍(95%CI为1.02～2.97，P<0.05)，见表4。

表4 晚期子宫内膜癌患者临床特征与PFS及OS的Cox回归分析

3 讨 论

晚期子宫内膜癌具有显著的局部及全身复发风险，术后辅助治疗的综合管理意义显著。化疗是子宫内膜癌患者术后系统治疗的基础，对于预防远处转移有明显效果。Randall等[2]公布的GOG122临床试验显示，辅助化疗组的5年PFS和2年OS均优于全腹放疗组(50% vs 38%，55% vs 42%，P<0.01)，提示化疗治疗晚期子宫内膜癌有明显优势，但单独化疗患者局部复发率接近20%。Buras等[3]研究表明，术后仅行单独化疗的子宫内膜癌患者出现盆腔复发的几率明显增加。近期的GOG-258试验结果也显示，单独化疗的晚期患者局部复发风险较高[4]。对于具有高危因素的子宫内膜癌患者，放疗则可改善肿瘤的局部控制率，且应在阴道残端愈合后尽早行辅助性放疗，一般应在术后6～8周内进行，不宜超过术后12周。Narasimhulu等[5]研究显示，与单独阴道近距离放疗相比，外照射放疗±阴道近距离放疗可将Ⅱ期子宫内膜癌患者的局部复发率降低1/3。Li等[6]研究也证明仅接受阴道近距离放疗的患者局部淋巴结复发率更高。

2021版美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐Ⅲ、Ⅳ期患者初始分期手术后选择全身系统治疗±外照射放疗±阴道近距离放疗，现尚无国际公认的最佳辅助治疗方案。多中心随机Ⅲ期PORTEC-3试验显示，联合放化疗相较于单纯放疗可有效改善患者的5年总生存率(81.40% vs 76.10%，P<0.05)和5年无进展生存率(76.50% vs 69.10%，P<0.05)，放化疗组患者5年远处转移率低于单纯放疗组(21.40% vs 29.10%，P<0.05)，而两组间局部复发率无明显差异，支持联合放化疗对于子宫内膜癌患者具有良好的治疗效果[7]。而在GOG-258试验中，813例Ⅲ～Ⅳa期子宫内膜癌随机接受铂类化疗联合放疗和单纯化疗，两组患者的5年无进展生存率无明显差异(59.00% vs 58.00%，P>0.05)，放化疗组具有较低的阴道复发率(2.00% vs 7.00%，P<0.05)和盆腔及腹主动脉旁淋巴结复发率(11.00% vs 20.00%，P<0.05)，而远处转移风险高于单纯化疗组(HR=1.36，95%CI为1.00～1.86)[4]。该结果进一步证明化疗治疗晚期子宫内膜癌患者的有效性，而联合放疗并未给患者带来更多益处，但由于该试验中放化疗组患者先行外照射放疗后再给予4个周期化疗，而单纯化疗组患者接受6个周期化疗，放化疗顺序及两组化疗周期数不同致使该研究结果存在一定争议。

目前，化疗和放疗经常联合应用于晚期子宫内膜癌患者的治疗，但最佳的治疗顺序存在争议。Goodman等[8]对5795例晚期子宫内膜癌患者的研究结果提示，化疗-放疗组患者的5年OS明显高于放疗-化疗组(80.1% vs 73.3%，P<0.05)，而单纯化疗组的5年OS为68.9%、单纯放疗组的5年OS仅为64.5%；放疗会导致血管改变而影响化疗药物的全身输送，并增加其对局部血管的毒性作用，从而降低后续全身治疗的疗效，可能使放疗-化疗模式不能达到理想的治疗效果，而化疗-放疗治疗模式则可能因延迟放疗而导致局部复发危险增加。现有较多研究均支持夹心疗法改善晚期子宫内膜癌患者生存预后的效果明显[9-11]。本研究发现，夹心疗法可有效延长患者PFS及OS，前期较少的化疗周期可降低化疗副作用，并且能尽早针对盆腔和腹膜后潜在的转移性灶进行放疗，有效降低局部复发风险，后续继续给予相应疗程的化疗改善远处转移风险，且不增加严重不良反应率。

本研究对患者不同临床及病理特征进行多因素分析，结果显示影响晚期子宫内膜癌患者预后的因素复杂多样，高龄、淋巴结转移阳性、淋巴脉管间隙浸润阳性、腹水细胞学阳性、低分化子宫内膜样癌、非子宫内膜样癌、FIGO分期及术后残留病灶>1cm均为影响晚期子宫内膜癌患者PFS及OS的独立危险因素。特殊类型子宫内膜癌恶性程度高，本研究结果显示非子宫内膜样癌患者的肿瘤进展风险是子宫内膜样癌患者的2.57倍，死亡风险为其2.49倍。对不同病理类型患者分层分析显示，术后行夹心疗法对于子宫内膜样癌患者可获得更有益的治疗效果，而三种治疗方式对改善浆液性癌患者PFS及OS无明显差异，与较多研究支持浆液性子宫内膜癌患者术后行联合放化疗的结论不一致[12-14]，可能是因本研究中浆液性癌病例数少所致。PORTEC-3试验结果也提示接受联合放化疗的浆液性癌患者PFS和OS有显著改善[7]。Ko等[15]对2870例Ⅲ期子宫内膜癌病例(1798例子宫内膜样腺癌、606例浆液性癌、118例透明细胞癌及348例癌肉瘤)的研究提示，三明治疗法对子宫内膜样腺癌的OS改善最大，同步放化疗对于浆液性癌和透明细胞癌患者获益最大，而癌肉瘤患者可仅采用单纯化疗方案即可获益。本研究中特殊类型子宫内膜癌病例数有限，未来仍需更大样本的前瞻性研究以证明不同类型子宫内膜癌的最佳术后辅助治疗方式。

综上所述，对于存在多种复发危险因素的晚期子宫内膜癌患者，可个体化给予化疗-放疗-化疗式夹心疗法，患者具有良好的耐受性，且能延长患者生存期，降低复发率，改善生活质量。