昆明山海棠汤剂及制剂治疗类风湿关节炎有效性及安全性Meta 分析*

何凤霞，黄樱华

（广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

类风湿关节炎（RA）是以破坏性与对称性关节滑膜炎、关节病变为主要临床表现的自身免疫性疾病［1］，常表现为关节红、肿、热、痛、活动受限、晨僵，若不及时治疗可致畸致残，亦可累及心脏、肺部等［2］。目前，RA在我国的发病率为0.42%，患者数约500万，若得不到规范、有效的治疗，3年内致残率大于75%［3］。RA尚无法根治，其治疗目的以缓解临床症状和控制病情为主，西医多以缓解病情抗风湿药（DMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）+来氟米特（LEF）、非甾体抗炎药、糖皮质激素及生物制剂治疗为主［4］，前3 类药物会引起肝毒性、胃肠道刺激和骨质疏松等明显药品不良反应（ADR），生物制剂虽疗效显著，但会增加感染风险，且因价格昂贵而难以普及［5］。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Lévl.）Hutch.（简称TH）是卫矛科雷公藤属植物，又名粉背雷公藤、火把花等，药用部位为根及茎，具有祛风除湿、活血舒筋之功效，临床多用于治疗RA 等自身免疫性疾病［6］。现代研究发现，雷公藤属植物中含有大量具有较强生物活性的化学成分，如二萜、倍半萜、三萜、生物碱及木脂素等［7］。TH与雷公藤同属卫矛科雷公藤属植物，两者化学结构与药理作用相似，但TH 毒性小于雷公藤［8］，故更易在临床推广使用。本研究中拟收集国内外TH 汤剂及制剂治疗RA 的随机对照试验（RCT）的研究数据，采用Meta 分析方法，对TH 治疗RA 的有效性和安全性开展评价。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊网络出版总库（CAJD）、维普期刊全文数据库、万方数据库、PubMed、Embase 数据库、Cochrane数据库等，同时检索纳入文献的参考文献。中文文献检索主题词为“昆明山海棠”“火把花”“类风湿关节炎”“关节炎”“昆仙胶囊”“昆母汤”；英文文献检索主题词为“RA”“rheumatoid arthritis”“kunxian”“tripterygium hypoglaucum hutch”“TH”等。采用主题词和自由词相结合的方式检索，检索年限为自建库起至2021年9月。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为RCT，对盲法无严格要求；研究对象均为RA 患者，年龄≥18 岁，但对其病情、性别、种族、国籍等无限制；诊断需符合美国风湿病学会（ACR）1987年或2009年的RA分类标准；试验组的干预措施为服用以TH 为君药的汤剂或制剂（剂型不限），对照组的干预措施为给予治疗RA 的常用西药；TH 或TH联合西药与西药的比较均被纳入，且随访时间应不短于12周。

排除标准：研究对象为动物；内容为综述、经验介绍、个案报道；非口服药；重复发表的研究；非中文或非英文的临床研究；统计学方法不恰当的临床研究；对照组干预措施为中医药治疗手段；样本量少于20例。

结局指标：疗效指标，总有效率、不良反应发生率；临床症状指标，关节压痛指数（TJC）、关节肿痛指数（SJC）、28 处关节疾病活动度（DAS28）评分、晨僵时间；实验室检查指标，红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）。

1.3 文献筛选及质量评价

由2名研究人员独立筛选文献和提取数据，然后相互核对。若有分歧，协商解决；若2名研究人员对文献的纳入意见不一致时，由第三人协助判断。提取文献内容包括作者、发表时间、诊断标准、病例样本量、治疗手段、疗程、疗效指标等。根据Jadad 评分原则［9］评价纳入文献的质量，评价内容包括随机方法、随机分配隐藏、盲法、退出与撤出分析。低质量文献计1～3 分，高质量文献计4～7分。

1.4 数据处理

采用RevMan 5.4 软件进行分析。二分类型数据采用效应量为比值比（OR），连续型数据采用效应量为加权均数差（MD）或标准均数差（SMD），两者总体参数的估计区间为95%置信区间（CI）；并进行异质性检验，检验水准α= 0.1、I2= 50%。如P＞0.1、I2＜50%，异质性较小，采用固定效应模型；如P ＜0.1、I2＞50%，异质性较大，采用随机效应模型，并可根据不同干预措施，分亚组进行进一步分析；采用Z检验分析合并效应量的结果是否具有统计学意义，检验水准α=0.05，P ＜0.05为差异有统计学意义；采用森林图显示合并结果，用倒漏斗图检验发表偏倚，通过固定效应模型和随机效应模型的转换，或按顺序逐个排除纳入文献进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索出567篇文献，按流程（图1）筛选，最终纳入14篇。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

14 篇文献［10−23］均为中文。纳入文献的基本信息见表1（T 为试验组，C 为对照组，表3、表4 同；结局指标，①为总有效率，②为TJC，③为SJC，④为DAS28 评分，⑤为晨僵时间，⑥为ESR，⑦为CRP，⑧为RF，⑨为ADR）。方法学质量评价见表2。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 纳入文献的方法学质量评价Tab.2 Methodological quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 TH 与西药对照治疗RA

有5 篇文献［10−14］报道。其中总有效率及ADR 发生率数据均为二分类变量，采用效应量为OR，异质性检验结果P＞0.1，I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，TH 与西药治疗RA 的总有效率及ADR发生率无显著差异（P＞0.05）。

TJC、晨僵时间、ESR 及CRP 数据均为连续型变量，采用效应量为MD，异质性检验结果P ＜0.1、I2＞50%，表明异质性较大，采用随机效应模型。结果显示，TH 与西药治疗RA 对TJC、晨僵时间、ESR 的影响无显著差异（P＞0.05），但对CRP的影响大于西药（P ＜0.05）；SJC、DAS28评分、RF数据也为连续型变量，异质性检验结果P＞0.1、I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，TH 与西药治疗RA 对SJC 的影响无显著差异（P＞0.05），但对DAS28 评分及RF 的影响优于西药（P ＜0.05）。结果见表3、图2。

图2 TH与西药治疗RA的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH versus Western medicine in the treatment of RA

表3 TH与西药对照治疗RA的系统评价结果Tab.3 Systematic evaluation results of TH versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.2 TH 联合西药与西药对照治疗RA

有10 篇 文 献［13−14，16−23］报 道。其 中 总 有 效 率 及ADR 发生率数据均为二分类变量，采用效应量为OR，异质性检验结果P＞0.1，I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，TH 联合西药治疗RA 疗效优于单用西药（P ＜0.05）；TH 联合西药治疗RA 的ADR发生率与单用西药比较无显著差异（P＞0.05）。

TJC、DAS28 评分、ESR 及CRP 的数据均为连续型变量，采用效应量为MD，异质性检验结果P＞0.1、I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，TH 联合西药治疗RA 对TJC、DAS28 评分、ESR 及CRP 的影响优于单纯西药（P ＜0.05）；晨僵时间数据为连续型变量，因有1 项研究［20］的晨僵时间以h 为单位，而另外7 个研究以min 为单位，故采用效应量为SMD，异质性检验结果P＞0.1、I2＜50%，表明异质性较小，采用固定效应模型。结果显示，TH 联合西药治疗RA 对晨僵时间的影响大于单纯西药（P ＜0.05）；SJC，RF 数据为连续型变量，采用效应量为MD，异质性检验结果P ＜0.1、I2＞50%，采用随机效应模型。结果显示，TH联合西药治疗RA 对SJC 及RF 的影响大于西药（P ＜0.05）。结果见图3、表4。

表4 TH联合西药与西药治疗RF的系统评价结果Tab.4 Systematic evaluation results of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

图3 TH联合西药与西药治疗RFA的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.3 ADR

14 篇文献中有11 个RCT 开展了ADR 研究，记录的ADR 包括胃肠道不适、肝功能损害（转氨酶升高）、白细胞计数减少、血红蛋白水平降低、月经紊乱、皮疹、乏力头晕、脱发、骨髓抑制、肺间质病变等，但采取治疗措施或停药后可自行恢复正常。2 个亚组的研究结果显示，TH 与西药、TH 联合西药与西药之间的ADR 发生率无显著差异（P＞0.05）。

2.4 发表偏倚

2 个亚组中，有11 个RCT 对临床有效率进行了研究，根据相关结果进行发表偏倚分析，结果见图4。倒漏斗图较对称，研究点大多集中分布于图形的中部和顶部，说明研究的样本量较大；无研究点落在漏斗图外侧，表明研究间基本不存在异质性，发表偏倚较小。

图4 总有效率倒漏斗图Fig.4 Funnel plot of total effective rate

2.5 敏感性分析

对TH 与西药对照亚组的6个结局指标（总有效率、SJC、晨僵时间、ESR、RF、ADR）及TH 联合西药与西药对照亚组的9个结局指标进行敏感性分析，按纳入顺序逐一剔除1篇文献后，森林图的趋势及分析结果均无逆转，表明上述研究结果较可靠。

3 讨论

TH 为中医临床治疗“痹证”的常用特色药材，痹病是因受风寒湿热痰瘀之邪、闭阻经脉、气血运行不顺，引起以肢体关节疼痛、发炎、肿胀为主要症状的病证，中医“痹证”以RF 常见［24］，是中医临床治疗的优势病种。有研究显示，TH 汤剂或制剂治疗RA 的疗效与雷公藤相当，且ADR 发生率更低，所含的雷公藤甲素、雷公藤内酯醇和雷公藤红素等化合物有很明确的抗炎、镇痛 作 用［7］。目 前，TH 治 疗RA 的Meta 分 析 报 道 较少［25−26］，且纳入的文献把以南蛇藤Celastrus orbiculatusThunb.为君药的中药汤剂或制剂也视为昆明山海棠一并统计。本研究中严格限定试验组干预措施均为TH 药剂或制剂，剔除其他以南蛇藤为干预措施的试验，评价TH 治疗RA 的有效性及安全性，且将纳入文献分2个亚组分析，以期降低文献的异质性。

TH 组与西药亚组分析结果表明，两组总有效率、不良反应发生率、TJC、SJC、晨僵时间、ESR 等结局指标均无显著差异（P＞0.05），表明以TH 为君药的汤剂或中药制剂治疗RA时，有效性及安全性与西药相当；并且，TH 组对RF 和DAS28 评分的影响大于对照组（P ＜0.05），表明TH 可更好地改善RF 和DAS28 评分。

TH 与西药联合组与西药组分析结果表明，前者总有效率、TJC、SJC、DAS28评分、晨僵时间、ESR、CRP、RF的结局指标优于对照组（P ＜0.05），表明TH 联合西药对上述结局指标的影响优于西药。同时两组ADR 发生率无显著差异，表明以TH 联合西药治疗RA 时，ADR 发生率与单用西药相当。

本研究中纳入的文献均为国内文献，其Jadad 评分为2～4分，整体质量较低，且数量有限，样本量较小，部分文献结局指标不完整，未明确说明随机化方法、分配隐藏、是否采用双盲法等因素，可能对Meta 分析结果有影响。因此，仍需开展随机双盲、大样本、多中心联合、多指标的临床试验数据进一步验证TH 治疗RA 的疗效及安全性，以期把TH 列入我国治疗RA 的临床诊疗药物指南。

综上所述，运用TH 汤剂及制剂治疗RA 可行，疗效与目前临床广泛应用的西药MTX，LEF 相当，而TH 联合西药的疗效优于单纯西药。因此，以TH 为君药的汤剂及制剂治疗RA 具有一定临床应用价值，值得深入研究。