恩度腔内灌注联合热疗治疗老年恶性浆膜腔积液的效果探究

唐春蔓，李 俊

（德阳市第二人民医院肿瘤科，四川 德阳 618000）

恶性浆膜腔积液通常是由原发于浆膜的恶性肿瘤或肿瘤转移至浆膜腔所致。本病是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，常见于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤及恶性间皮瘤等恶性肿瘤患者[1]。患者一旦出现恶性浆膜腔积液，往往伴随着心肺功能受损、营养消耗等表现，可严重降低其生存质量，同时也影响抗肿瘤治疗的实施及治疗效果，预示着患者的生存时间更短。恶性浆膜腔积液的治疗方法主要包括腔内置管引流术、腔内灌注生物制剂、化疗、胸膜固定术、腹腔静脉分流术等，但治疗后患者的疗效多不理想，常出现病情反复或进行性加重，故仍需要临床试验甚至前瞻性研究来指导治疗[2-4]。重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）是我国自主创新和研发的新型重组人血管内皮抑制素，已获批用于非小细胞肺癌的一线治疗[5]。相关的临床观察及研究表明，用化疗药物联合恩度腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液可提高患者的疗效，改善其生存质量，且不会增加患者的毒副反应[6-7]。热疗作为一种安全有效的绿色疗法，是临床上治疗恶性肿瘤的重要手段之一，可增加患者的治疗效果，且无明显的副反应[8]。考虑到老年恶性浆膜腔积液患者对化疗相关不良反应的耐受性较差，故本研究观察用恩度腔内灌注联合热疗对此类患者进行治疗的效果及安全性。

1 资料和方法

1.1 基线资料

选择2018 年4 月至2021 年4 月期间德阳市第二人民医院收治的71 例老年恶性浆膜腔积液患者作为观察对象。随机将其分为A 组（n=35）和B 组（n=36）。在A 组患者中，有男19 例，女16 例；其平均年龄为（68.69±6.05）岁；其中，积液部位为胸腔积液、腹腔积液的患者分别有19 例、16例，积液性状为血性、非血性的患者分别有17 例、18 例，积液量≥1000mL、＜1000mL 的患者分别有21 例、14 例。在B 组患者中，有男16 例，女20 例；其平均年龄为（69.69±5.97）岁；其中，积液部位为胸腔积液、腹腔积液的患者分别有17例、19 例，积液性状为血性、非血性的患者分别有14 例、22 例，积液量≥1000mL、＜1000mL的患者分别有20 例、16 例。两组患者的性别、年龄、积液部位、积液性状及积液量等基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 纳入及排除标准

研究对象的纳入标准是：1）经病理组织学/细胞学检查被诊断为恶性肿瘤。2）合并有中等量及中等量以上的胸腹腔积液，经脱落细胞学或胸膜活检证实为恶性浆膜腔积液，曾经腔内给予常规化疗药物和（或）生物反应调节剂治疗无效。3）年龄为60 ～80 周岁。4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）一般状态评分为0 ～2 分。5）预计的生存期＞2 个月。6）主要器官功能正常。7）距行大手术的时间＞4 周。8）自愿入组，签署了知情同意书，对治疗的依从性好，能配合随访。研究对象的排除标准是：1）有出血倾向，特别是近1 个月内出现过明显的消化道出血或正在接受溶栓、抗凝治疗。2）近30 d 内使用过其他治疗药物，或同期参加其他临床研究。3）合并有严重的心血管系统疾病或慢性阻塞性肺疾病急性加重期等呼吸系统疾病。4）对治疗的依从性差或患有精神疾病。5）已知对本研究中所用的药物或其辅料过敏。6）存在严重感染。

1.3 方法

用恩度腔内灌注联合热疗对A 组患者进行治疗，单用恩度腔内灌注对B 组患者进行治疗。两组患者均在充分穿刺抽液或引流后给药，且均于给药前给予利多卡因5 mL+ 地塞米松5 mg 腔内灌注。A 组患者的治疗方法是：为其腔内注射恩度，45mg/ 次（胸腔给药）或60mg/ 次（腹腔给药），用药60min 后对其进行热疗，将温度调至42℃～43℃，每次进行热疗的时间为40 min。B组患者的治疗方法是：为其腔内注射恩度，45mg/次（胸腔给药）或60mg/ 次（腹腔给药）。连续注射3 次恩度为1 个疗程，两组患者恩度的给药时间均为每个疗程的d1、d4、d7，最多治疗2 个疗程。腔内灌注治疗结束后关闭引流管，指导患者每10 ～15 min 变换1 次体位，以保证药液与浆膜腔充分接触，至少于闭管24 h 后再开放引流。

1.4 观察指标

1.4.1 主要观察指标客观缓解率（ORR）。参照世界卫生组织（WHO）制定的恶性浆膜腔积液的疗效评价标准，用完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）评估两组患者的近期疗效。CR ：经治疗患者的浆膜腔积液完全消失，且该疗效持续4 周以上。PR ：经治疗患者的浆膜腔积液较治疗前减少50% 以上，且该疗效持续4 周以上。SD ：经治疗患者的浆膜腔积液较治疗前减少不足50% 或增加不超过25%，且该疗效持续4 周以上。PD ：经治疗患者的浆膜腔积液较治疗前增加超过25%。ORR=（CR 例数+PR 例数）/ 总例数×100%。

1.4.2 次要观察指标疾病进展时间（TTP）、生活质量（QOL）的改善情况、不良反应的发生率。TTP 定义为从随机入组至首次发现积液增加超过基线25% 的时间。QOL 的改善情况采用Karnofsky 功能状态评分标准（KPS）进行评估，治疗后KPS 评分增加≥10 分为改善，增加＜10分为稳定，减少≥10 分为降低。初次疗效评估在1 个疗程结束后，第2 个疗程结束后再次进行疗效评估，以后每个月进行1 次随访评估，有症状随时复查评估，直至PD。

1.5 统计学方法

用SPSS 26.0 统计学软件对本研究中的数据进行处理，计数资料用% 表示，组间比较用χ²或Fisher 确切概率法检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较用t检验；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用log-rank 检验比较TTP 的差异，采用Cox 回归模型进行多因素分析，明确影响患者ORR 的分层因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者ORR 的比较

治疗后，A 组患者的ORR 为65.7%（23/35），B 组患者的ORR 为41.7%（15/36）。治疗后，A组患者的ORR 高于B 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 治疗后两组患者ORR 的比较[ 例（%）]

2.2 影响患者ORR 的分层因素分析

以积液性状及积液部位对影响患者的ORR进行分层因素分析，发现存在血性浆膜腔积液的患者共有33 例，其中包括A 组患者17 例，其ORR 为70.6%，包括B 组患者16 例，其ORR 为50.0%；存在非血性浆膜腔积液的患者共有38 例，其中包括A 组患者18 例，其ORR 为61.1%，包括B 组患者20 例，其ORR 为30.0%。结果显示，无论浆膜腔积液是否为血性，均不会对两组患者的ORR 产生影响（P＞0.05）。存在胸腔积液的患者共有36 例，其中包括A 组患者19 例，其ORR 为57.9%，包括B 组患者17 例，其ORR 为35.3% ；存在腹腔积液的患者共有35 例，其中包括A 组患者16 例，其ORR 为81.3%，包括B 组患者9 例，其ORR 为47.4%。结果显示，浆膜腔积液部位无论是在胸腔还是腹腔，均不会对两组患者的ORR 产生影响（P＞0.05）。详见表3。

表3 影响患者ORR 的分层因素分析[ 例（%）]

2.3 治疗后两组患者TTP 的比较

治疗后对两组患者的TTP 进行log-rank 生存分析，结果显示A 组患者的中位TTP 为92 d，B 组患者的中位TTP 为73 d，组间相比差异无统计学意义（P=0.12）。消除分层因素中的积液量、积液部位和积液性状等混杂因素后，对两组患者的中位TTP 进行Cox 回归分析，结果显示两组患者中位TTP 的差异仍无统计学意义（P=0.10）。详见图1。

图1 两组患者TTP 的Log-rank 生存分析

2.4 治疗后两组患者QOL 改善情况的比较

治疗后，A 组患者中QOL 改善、稳定、降低的患者分别有21 例、7 例、7 例，B 组患者中QOL 改善、稳定、降低的患者分别有13 例、13例、10 例。治疗后，A 组患者QOL 的改善率为60.0%，B 组患者QOL 的改善率为36.1%，组间相比差异有统计学意义（χ²=4.06，P=0.044）。

2.5 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较

治疗期间，A 组患者、B 组患者不良反应的发生率分别为22.9%（8/35）、19.4%（7/36），组间相比差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在治疗期间发生的不良反应以恶心、乏力、骨髓抑制为主，部分患者出现发热、代谢毒性及疼痛反应，所有不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理后均可耐受，不影响治疗，未观察到出血、心脏毒性、过敏、皮肤反应、神经毒性等其他不良反应。治疗期间，A 组患者出现的不良反应为骨髓抑制2例（占5.7%）、恶心4 例（占11.4%）、代谢毒性2 例（占5.7%）、发热1 例（占2.9%）、乏力5 例（占14.3%）、疼痛1 例（占2.9%），B 组患者出现的不良反应为骨髓抑制3 例（占8.3%）、恶心3 例（占8.3%）、代谢毒性1 例（占2.8%）、发热1 例（占2.8%）、乏力4 例（占11.1%）、无疼痛发生。治疗期间，两组患者骨髓抑制、恶心、代谢毒性、发热、乏力、疼痛的发生率相比，差异均无统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

表4 治疗期间两组患者不良反应发生率的比较[ 例（%）]

3 讨论

恶性浆膜腔积液是恶性肿瘤患者常见的并发症之一。既往报道，恶性浆膜腔积液患者的中位生存时间为3 ～12 个月[9]。本病患者的预后差异较大，继发于卵巢癌的恶性浆膜腔积液患者其生存时间可长达10 ～24 个月，而以胃肠道肿瘤等其他肿瘤来源的恶性浆膜腔积液患者其生存时间仅有1 ～5 个月[3]。目前恶性浆膜腔积液患者的治疗效果多不理想，常出现病情反复或进行性加重的情况，仍需要临床试验甚至前瞻性研究来指导治疗[2-4]。因此，积极寻找高效、安全的治疗策略，使本病患者获得较好的生存受益具有重要的意义和价值。恶性浆膜腔积液形成的机制可能是[9-10]：1）原发和（或）转移性肿瘤阻塞淋巴管，导致淋巴系统出现回流障碍，造成浆膜腔积液回流受阻。2）恶性肿瘤侵袭浆膜，致使血管内皮细胞受损、血管通透性增加，导致渗出液增多。3）恶性肿瘤释放各种细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）等炎性因子，导致血管通透性增加，并促进血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、血管紧张素（ANG）等的分泌。其中VEGF 被认为是引起恶性浆膜腔积液的关键因子[11]。研究表明，VEGF 在恶性浆膜腔积液与良性渗出性积液中均有所升高，但恶性浆膜腔积液患者VEGF 的水平明显高于良性渗出性积液患者，VEGF 的表达水平与恶性肿瘤患者的预后有关[12]。VEGF 能促进新血管及淋巴管的生成，具有强大的血管扩张及增加血管通透性的作用，在胸腔积液的形成及肿瘤扩散的过程中发挥着重要作用[13-15]。恩度是我国自主研发的一种多靶点血管内皮抑制剂，其对肿瘤血管生成的多条信号通路均有广泛的抑制或调节作用。相关的研究表明，恩度可降低恶性浆膜腔积液中VEGF-A、VEGF-C 的水平，从而抑制肿瘤血管和淋巴管的生成，发挥治疗恶性浆膜腔积液的作用[16-18]。恩度能全面关闭肿瘤异常的“血管生成开关”，重新恢复肿瘤血管生成的平衡，使其结构和功能趋于正常化，使血管的通透性恢复正常，并能增加抗肿瘤治疗的敏感性[19]。虽然恩度的具体作用机制目前尚未完全明确，但已有多项临床观察表明恩度具有治疗恶性浆膜腔积液的作用。郑鸿等[6]对恩度加用化疗联合局部热疗治疗恶性腹腔积液的效果进行临床观察，发现用本方案治疗恶性腹腔积液的近期疗效显著且安全性较高，能提高患者的生活质量。秦叔逵等[7]进行了一项腔内应用重组人血管内皮抑制素和（或）顺铂治疗恶性浆膜腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究，结果显示两药联用较单用一种药物能显著改善患者的ORR，且亚组分析的结果显示恩度单药组患者和恩度联合顺铂组患者的疗效均优于顺铂单药组患者，具有延长中位TTP 的优势，同时恩度单药组患者的生存质量显著优于顺铂单药组患者及联合用药组患者。热疗主要是利用肿瘤细胞与正常细胞对热敏感性的差异，在保证正常组织细胞温度较低、不受损的情况下，形成局部高温，选择性地作用于肿瘤组织，导致肿瘤细胞死亡。热疗还能通过改变肿瘤细胞膜的通透性及增加肿瘤细胞的血供来促进药物的扩散，提高细胞内药物的浓度，进而增强化疗的疗效。研究表明，热疗联合胸腔灌注化疗可明显提高恶性浆膜腔积液患者的治疗效果，治疗后其生存质量得到了明显改善，且不会增加其毒副反应[20-21]。本研究主要针对老年恶性浆膜腔积液患者，观察分析了用恩度腔内灌注联合热疗对此类患者进行治疗的效果，结果显示，治疗后A组患者的ORR 高于B 组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示热疗具有增敏的作用，与恩度联合使用可提高老年恶性浆膜腔积液患者的临床疗效。既往秦叔逵等[7]进行的三期临床研究表明，用恩度治疗胸腔积液及血性积液的疗效分别优于腹腔积液及非血性积液。本研究结果则提示积液性质与积液部位对老年恶性浆膜腔积液患者的疗效无明显影响，这可能与本研究纳入的病例数量较少有关。既往的研究表明，恩度腔内灌注较化疗药物腔内灌注具有更低的不良反应，且能更好地改善患者的生活质量。这与本研究的结论相符。本研究观察了患者治疗后的TTP，结果显示A 组患者的中位TTP 长于B 组患者，但组间相比差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究的结果显示，治疗后A 组患者QOL 的改善率为60.0%，B 组患者QOL 的改善率为36.1%，组间相比差异有统计学意义（χ²=4.06，P=0.044）。提示用恩度腔内灌注联合热疗对老年恶性浆膜腔积液患者进行治疗能改善其生存质量。本研究中两组患者在治疗过程中发生的不良反应均较少，以恶心、乏力、骨髓抑制为主，部分患者出现发热、代谢毒性及疼痛反应，所有不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级。提示联用恩度与热疗导致的毒副反应与单用恩度相比无增加，治疗的安全性高。

综上所述，用恩度腔内灌注联合热疗对老年恶性浆膜腔积液患者进行治疗的效果显著，能有效缓解其病情，提高其近期疗效，改善其QOL，且治疗的安全性较高。但本研究纳入的样本量较小，可能存在偏倚，未来需要扩大样本量来进一步验证本研究，并筛选出获益最大的群体。