对小剂量荧光素钠引导高级别脑胶质瘤切除术临床效果的Meta分析

李显培，覃秋婵，黄天敏，张宏亮★

（1.崇左市中医壮医医院药剂科，广西 崇左 532200；2.广西医科大学第一附属医院药学部，广西 南宁 530021）

脑胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤。世界卫生组织（WHO）将脑胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ～Ⅳ级为高级别脑胶质瘤，Ⅲ级脑胶质瘤患者的中位生存期约为2 年，Ⅳ级脑胶质瘤患者的中位生存期为15 ～20 个月[1]。脑胶质瘤的治疗方法包括手术治疗、化学治疗、放射治疗和其他治疗方法。其中，手术治疗是治疗脑胶质瘤的首选方法。然而脑胶质瘤具有侵袭性生长的特征，肿瘤细胞沿着白质纤维束和血管周围间隙浸润，使肿瘤边缘无法明确辨认，这会显著影响最大化肿瘤切除范围（EOR），而EOR 对降低患者病情复发率和改善其预后至关重要。正因如此，如何在不增加神经功能损伤的前提下提高脑胶质瘤手术患者的EOR 是近年来临床上研究的热点。有报道称，荧光素钠引起的不良反应通常与大剂量使用荧光素钠相关。相关的研究表明，采用小剂量荧光素钠引导肿瘤切除手术可在保证患者肿瘤切除率的同时降低其不良反应的发生率。本文主要是系统评价用小剂量荧光素钠引导高级别脑胶质瘤手术切除的临床效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

术后病理证实为高级别脑胶质瘤的患者，年龄、性别不限。

1.2 干预措施

对照组患者采用常规显微操作切除肿瘤。观察组患者术前予以荧光素钠过敏试验，确定皮试阴性后经静脉给药。在手术显微镜下切除肿瘤的过程中采用小剂量荧光素钠引导，根据荧光素钠对肿瘤组织染色的强度来判断肿瘤边界，以彻底切除肿瘤。

1.3 结局指标

肿瘤全切除率、术后肿瘤复发及死亡率、术后KPS 评分、手术时长及术中出血量。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.2 软件对研究资料进行统计分析。计数资料用优势比(OR）计算统计量；计量资料采用标准化均数差（SMD）计算统计量，各效应量均以95%CI 表示。先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2 ＜50% 可认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta 分析；如果P＜0.1，I2 ≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型进行Meta 分析。如P＜0.1 且无法判断异质性的来源，则不进行Meta 分析，改行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据纳排标准筛得184 篇文献，经剔除重复发表的文献、综述、动物实验文献及其他不适宜纳入的文献后，最终纳入9 篇（项）队列研究[2-10]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本信息

9 项研究合计587 例患者，其中观察组312例， 对 照 组275 例。 研 究 样 本 量 为30 ～105例，所有患者的年龄为18 ～90 岁，平均年龄为43.0 ～63.9 岁。9 项研究均报道了肿瘤全切率[2-10]，其中有3 项研究报道了术后肿瘤复发率[3,5,7]，4 项研究报道了术后KPS 评分情况[4-6,8]，2 项研究报道了手术时长及术中出血量[9,10]。所有研究均进行了组间基线比较，且基线相似度均较好。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 肿瘤全切率 9 项研究均报道了肿瘤全切率，各研究间无统计学异质性(P=0.94，I2=0)。采用固定效应模型进行Meta 分析的结果显示，观察组患者的肿瘤全切率显著高于对照组患者，差异有统计学意义[OR=4.07，95%CI(2.77 ～5.97)，P＜0.00001]。详见图2。

图2 两组患者肿瘤全切率的Meta 分析森林图

2.3.2 术后肿瘤复发及死亡情况 3 项研究报道了术后随访6 ～18 个月的肿瘤复发及死亡情况，根据各研究提供的时间节点及数据将评价终点设为术后6 个月、术后18 个月。以术后6 个月为评价终点的两组研究间无统计学异质性(P=0.39，I2=0)，采用固定效应模型进行Meta 分析的结果显示， 组间差异无统计学意义[OR=0.52，95%CI(0.22 ～1.22)，P=0.13]。详见图3。以术后18 个月为评价终点的两组研究间无明显统计学异质性(P=0.26，I2=22%)，采用固定效应模型进行Meta 分析的结果显示，组间差异无统计学意 义[OR=0.65，95%CI(0.26 ～1.59)，P=0.34]。详见图4。

图3 两组患者术后6 个月肿瘤复发及死亡情况的Meta 分析森林图

图4 两组患者术后18 个月肿瘤复发及死亡情况的Meta 分析森林图

2.3.3 术后生存质量比较 有4 项研究报道了术后KPS 评分，选择其中两项数据统计方法相同的研究进行分析发现，两项研究间无统计学异质性(P=0.99，I2=0) ；采用固定效应模型进行Meta 分析的结果显示，观察组患者的术后KPS 评分明显优于对照组患者，差异有统计学意义[OR=3.02，95%CI(1.43 ～6.34)，P=0.004]。详见图5。

图5 两组患者术后KPS 评分的Meta 分析森林图

2.3.4 手术时长及术中出血量 有2 项研究报道了手术时长及术中出血量。其中一项研究显示，观察组患者的术中出血量明显少于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的手术时长相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。另一项研究显示，观察组患者的手术时长及术中出血量均明显优于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.5 借助荧光素钠判定高级别脑胶质瘤边界的特异度及敏感度有4 项研究报道了借助荧光素钠判定高级别脑胶质瘤边界的特异度及敏感度，特异度分别为90%、93.3%、95%、83.3%，敏感度分别为91.7%、88.2%、84.61%、90.8%。

2.4 不良反应及术后不良事件

所有纳入的研究均未报道与荧光素钠相关的药物不良反应及术后不良事件。

2.5 发表偏倚分析

以肿瘤全切率为指标，绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析（见图6）。由图6 可知，各研究效应点基本呈不对称的倒漏斗型分布，有6 项研究的效应点分布于漏斗中上部，表明这6 项研究的样本量尚可；有3 项研究的效应点分布于垂直线右侧，考虑可能与纳入分析的研究样本量较少有关。总体来看，本研究结果存在一定的发表偏倚。

图6 肿瘤全切率的倒漏斗图

3 讨论

本研究表明，进行小剂量荧光素钠引导的脑胶质瘤切除手术与常规手术相比能获得更高的肿瘤全切率，患者的术后生存质量更优，且安全性较高（未发现与荧光素钠相关的不良反应）。本Meta 分析的结果与大部分临床研究结果相近。笔者认为，本Meta 分析可为临床采用小剂量荧光素钠引导脑胶质瘤切除手术提供一定的参考。但本研究也存在一定的缺陷。首先，从纳入的各类研究来看，所纳入的文献均为队列研究，缺乏大型的随机对照研究，样本量较少，多数研究随访时间较短，各研究记录的结局指标不尽相同，相同结局指标的统计方法也有一定的差异。因此，上述研究结果还需要通过进行更多大样本、多中心、方法科学规范的随机对照实验来进一步验证。