知柏地黄汤加减联合吡柔比星对非肌层浸润性膀胱癌术后患者肿瘤标志物、免疫功能和生活质量的影响

索栋梁，赵 彬，王薇薇，刘 赏，黄志远，倪守全

(1. 邯郸市第二医院，河北 邯郸 056000；2. 廊坊市人民医院，河北 廊坊 065000；3. 文安县医院，河北 文安 065800；4. 涉县医院，河北 涉县 056400)

非肌层浸润性膀胱癌是膀胱癌的常见病理类型，经尿道膀胱肿瘤电切术是治疗该病的首选方法，但术后会复发，因此术后需要给予膀胱灌注化疗[1-2]。吡柔比星是一种蒽环类药物，广泛用于膀胱内化疗治疗浅表性膀胱癌，但经尿道膀胱肿瘤电切术后联合膀胱内吡柔比星化疗患者的5年复发率仍然>30%，且由于潜在的不良反应和细胞毒性，导致吡柔比星的临床应用受到限制[3-4]。近年来中医药研究发现，西医手段联合中医干预有利于病情控制，可减少化疗相关不良反应[5]。知柏地黄汤是滋阴补肾、清热降火的经典方,有增强免疫、抗疲劳、抗肿瘤等作用[6]。矫璐[7]研究发现，知柏地黄汤加减联合膀胱灌注可以改善阴虚火旺型膀胱癌患者的生活质量，减轻因化疗引起的不良反应。张瑞洁等[8]也认为知柏地黄汤可减轻肿瘤化疗所致不良反应。但知柏地黄汤用于肿瘤治疗的研究较少，为进一步探究其应用价值，本研究从肿瘤标志物、免疫功能、生活质量方面观察了知柏地黄汤加减联合吡柔比星对非肌层浸润性膀胱癌术后患者的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①非肌层浸润性膀胱癌的西医诊断参考《2020版欧洲膀胱癌诊疗指南(试行)》[9]标准，结合膀胱镜检、病理诊断确诊，TNM分期为Ta～T1期。②中医辨证参考《中药新药临床研究指导原则》[10]为阴虚火旺型，主症：尿血，排尿困难，腹痛，乏力，潮热；次症：口干，自汗或盗汗，腰痛，耳鸣，便干；舌脉：舌红或见有瘀点，少苔，脉细数无力。③年龄35～75岁。④术前血常规及生化常规正常。⑤患者和(或)其家属自愿参与本研究，均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①妊娠或哺乳期患者；②伴免疫系统疾病、精神系统疾病者；③伴其他恶性肿瘤者；④对本研究用药存在禁忌证者；⑤无法正常行膀胱灌注治疗者；⑥不能配合治疗或资料不全者。

1.3一般资料 本研究经邯郸市第二医院伦理委员会批准后(20220101)，收集2021年1—10月在邯郸市第二医院行经尿道膀胱肿瘤电切术的非肌层浸润性膀胱癌患者102例，按随机数字表法分为2组：观察组51例，男40例，女11例；年龄38～72(62.2±4.3)岁；肿瘤分期：Ta期30例，T1期21例。对照组51例，男38例，女13例；年龄35～75(60.3±5.1)岁；肿瘤分期：Ta期28例，T1期23例。2组患者性别、年龄、肿瘤分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.4治疗方法 2组患者手术顺利，术后对照组行膀胱灌注化疗，即将吡柔比星(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20045982)40 mg融入40 mL 5%葡萄糖液并经导尿管灌入膀胱内，灌注后夹闭导尿管，每隔15 min改变1次体位，1次/周，持续8周。观察组膀胱灌注化疗方法与对照组相同，在此基础上给予知柏地黄汤治疗，药物组成：熟地黄15 g、茯苓15 g、山药10 g、知母10 g、泽泻10 g、山茱萸10 g、黄柏5 g、侧柏叶10 g、牡丹皮10 g、大蓟10 g、小蓟10 g、白茅根10 g、白花蛇舌草10 g。水肿甚者加车前子20 g，尿痛甚者加地龙15 g。1 剂/d，水煎分2次早晚服，连用8周。

1.5观察指标

1.5.1中医症状积分 治疗前后对2组患者中医主症和次症进行半定量评分，赋分原则参考文献[10],主症按0，2，4，6分评，次症按0，1，2，3分评，计算各项评分总和为总积分，积分越高提示症状越重。

1.5.2生活质量 治疗前后采用膀胱癌患者生命质量核心量表(EORTC QLQ-C30)[11]和浅表性膀胱癌患者特异性量表(EORTC QLQ-BLS24)[12]评估患者生活质量。EORTC QLQ-C30去除了经济困难项，保留了5个功能领域(躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心呕吐)、1个总体健康状况和5个单一条目(气促、失眠、食欲减退、腹泻、便秘)；EORTC QLQ-BLS24量表包括泌尿系统症状、治疗产生问题、未来担心、肠道症状4项。

1.5.3血清肿瘤标志物和免疫功能指标 2组患者分别于治疗前后清晨空腹静脉采血，检测血清糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)水平和CD3+、CD4+、CD8+占比，计算CD4+/CD8+。

1.5.4临床疗效 治疗8周后评估疗效。显效：症状基本消失或明显减轻，无肉眼血尿，或偶有轻微尿路刺激症状；有效：症状减轻，无肉眼血尿，间断有尿路刺激症状；无效：症状未见明显改善甚至加重，有肉眼血尿及尿路刺激症状。

1.5.5不良反应 统计2组患者治疗相关不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后中医症状积分比较 治疗后2组患者中医症状积分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较治疗后2组患者角色功能评分、情绪功能评分和总体健康评分均明显升高(P均<0.05)，且观察组患者角色功能评分、情绪功能评分和总体健康评分均明显高于对照组(P均<0.05)；2组躯体功能、认知功能、社会功能、疲劳、疼痛、恶心呕吐、气促、失眠、食欲减退、腹泻、便秘评分均无明显变化(P均>0.05)。见表2。

表2 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较分)

注:①与治疗前比较,P<0.05;②与对照组比较,P<0.05。

2.32组治疗前后QLQ-BLS24评分比较 治疗后对照组泌尿系统症状、治疗产生问题、未来担心、肠道症状评分均较治疗前变化不明显(P均>0.05)；观察组患者泌尿系统症状评分明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，治疗产生问题、未来担心、肠道症状评分均较治疗前变化不明显(P均>0.05)。见表3。

表3 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗前后QLQ-BLS24评分比较分)

2.42组治疗前后肿瘤标志物指标比较 治疗后2组患者血清CA125、CEA水平均明显降低(P均<0.05)，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗前后肿瘤标志物指标水平比较

2.52组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗后观察组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显升高(P均<0.05)，CD8+无明显变化(P<0.05)；对照组患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均较治疗前变化不明显(P均>0.05)。治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显高于对照组(P均<0.05)。见表5。

表5 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗前后免疫功能指标比较

2.62组患者临床疗效比较 治疗8周后，观察组总有效率为90.2%，对照组为72.5%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.72组患者治疗相关不良反应发生情况比较在随访期间，观察组不良反应发生率为23.5%(12/51)，对照组为54.9%(28/51)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组非肌层浸润性膀胱癌术后患者治疗相关不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

膀胱癌是起源于膀胱上皮和间质的恶性肿瘤，其发病率和病死率居恶性肿瘤前列。膀胱癌的病因目前尚不十分清楚，可能与遗传及患者的饮食习惯、吸烟、传染病、化学物质等多种因素有关[13-14]。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌、肌层浸润性膀胱癌和转移性膀胱癌3种，其中非肌层浸润性膀胱癌是最常见的病理类型，经尿道膀胱肿瘤电切术联合化疗药物膀胱灌注是最佳治疗选择，化疗药物的应用有利于防止术后复发[15]。吡柔比星因对肿瘤组织具有高亲和力，可阻止肿瘤细胞中的DNA复制和转录，进而抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡，故常用于膀胱癌术后预防复发，虽然其不良反应较少，但因个体差异及长期应用，会引起化学性膀胱炎、骨髓抑制、膀胱挛缩等，影响患者治疗依从性和治疗效果[16]。

中医认为膀胱癌属于“尿血”“血淋”等范畴，《素冋·气厥论》记载：“胞移热于膀胱则癃溺血。”《金匮要略》：“热在下焦则尿血。”《巢氏病源》：“血淋者是热淋之甚即尿血，谓之血淋。”《类证治裁》：“溺知与血淋异，痛为血淋，不痛为尿血，痛为火盛，不痛为虚。”笔者认为膀胱癌患者机体长期受毒邪侵袭而致脾肾两亏或身体素虚，脾肾不足。脾主运化，肾主气化，运化失司，气化不利，则水湿内停，湿邪内停日久而生热，湿热下注于膀胱，而致尿频、尿急、尿痛。热灼络脉，迫血妄行，或气虚摄血无力而致血离经脉发为血淋、溺血。瘀血不去，新血不生，瘀热交搏，渐化为毒，毒热交织，腐蚀肌肉，致发热、贫血、衰竭之征象。同时术后化疗可加重机体虚弱状态，故中医治疗当以扶正祛邪为主[17]。知柏地黄汤出自《医宗金鉴》，由熟地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮、知母、黄柏为基础方，临床酌加侧柏叶、白茅根、大蓟、小蓟、白花蛇舌草等组成，具有养阴清热、疏通尿道功效，主治阴虚火盛、下焦湿热等证。方中熟地黄性温，滋补肝肾，益血养精；山茱萸善于温补肝肾，缩尿涩精；两药配伍，可增强滋肾养阴、固涩精气的作用。山药善于益肾固精、补脾益阴，与山茱萸配伍，可增强滋阴补肾的作用。茯苓性质平和，补而不峻，利而不猛，既能扶正，又能祛邪；泽泻性寒，具有利水渗湿泄热之功，善于泻肾经之相火，利膀胱之湿热。泽泻得茯苓，利水而无伤脾气；茯苓得泽泻，利水除湿之力倍增。牡丹皮辛苦微寒，入血分，有清热凉血、活血化瘀之功。知母性寒质润，上能清肺热，下能泻肾火，中能清胃热，具有滋阴润燥的特点；黄柏苦寒沉降，长于泻肾家之火，清下焦湿热；二药配用，具有滋阴润燥退热、泻火解毒除湿的作用，尤善清下焦虚热。在基础方上辨证加减用药，切中该病病机。本研究结果显示，治疗后观察组患者角色功能评分、情绪功能评分、总体健康评分及总有效率均明显高于对照组，中医症状积分、泌尿系统症状评分及不良反应发生率均明显低于对照组。表明联合知柏地黄汤加减治疗更有利于改善患者症状，减少不良反应，提高患者的生活质量。

血清CA125及CEA水平与癌细胞活力间具有密切联系，是临床常用于评估肿瘤患者病情及治疗效果的肿瘤标志物。另外与多数恶性肿瘤一样，膀胱癌患者机体免疫功能较差，且长期膀胱灌注化疗引起的不良反应可进一步影响患者的免疫功能，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，引起复发[18]。本研究结果显示，治疗后对照组患者血清CA125、CEA水平降低，但CD3+、CD4+无明显变化，CD4+/CD8+降低；观察组不仅血清CA125、CEA水平较对照组降低明显，而且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明显增高。提示联合知柏地黄汤加减治疗可明显改善患者免疫功能，更有利于控制病情。

综上所述，知柏地黄汤加减联合吡柔比星膀胱灌注化疗可有效减轻非肌层浸润性膀胱癌术后患者临床症状，不仅可有效抑制病情和减少不良反应，而且可提高机体免疫功能，改善患者的生活质量，短期内应用具有明显优势，其长期疗效有待观察。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。