清肝敛疡汤治疗肝胃郁热型幽门螺杆菌阳性消化性溃疡疗效观察

李 川,张其慧,杨 蓓,窦 进,俞 翔,韩倩倩

(北京中医药大学附属护国寺中医医院，北京 100035)

消化性溃疡(peptic ulcer，PU)为消化系统的常见病，多见于20～50岁的中青年群体，病变集中在胃和十二指肠，以慢性、周期性、节律性的中上腹痛为主要临床表现[1]。本病常可引起上消化出血、穿孔、幽门梗阻等，甚至可诱发癌变，极大降低了患者的生活质量。临床90%以上的十二指肠溃疡和70%～80%的胃溃疡均是幽门螺杆菌(H.pylori)感染引起的，同时H.pylori感染还是溃疡的主要复发因素，因此根除H.pylori能促进溃疡愈合，并减少溃疡复发[2]。目前临床主要以含铋剂的四联疗法作为根除H.pylori的治疗方案，常用的抗生素有阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、四环素、呋喃唑酮等。然而由于抗生素滥用等原因，导致用于治疗H.pylori的抗生素耐药率逐年上升，在北京地区对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率分别高达63.4%，52.6%，54.8%[3]。有的菌株甚至是二重、三重或更多重耐药，其余三种抗生素的耐药率虽然不高，但却各有弊端：例如部分患者因青霉素过敏禁止应用阿莫西林；四环素、呋喃唑酮则因为安全性较低及不良反应较大的问题被限制了临床应用。以上种种原因导致H.pylori根除成功率降低。PU为中医治疗的优势病种，在西医治疗的同时加用中医中药，能够提高H.pylori根除率，加快溃疡的愈合速度，并改善溃疡的愈合质量[4]。清肝敛疡汤为国家级名老中医许彭龄教授治疗PU的经验方，具有清肝和胃、止痛敛疡的功效。为今后治疗H.pylori相关PU提供新的思路与依据，本研究采用随机对照试验观察了清肝敛疡汤联合四联疗法治疗肝胃郁热型H.pylori阳性PU患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照文献[5],对慢性、周期性、节律性上腹痛伴反酸的患者进一步行胃镜检查，如在镜下发现溃疡病灶则可明确诊断。

1.1.2中医诊断标准 参照文献[6]制定辨证标准，主症：胃脘灼热疼痛，口干口苦；次症：胸胁胀满，泛酸，烦躁易怒，大便秘结；舌脉：舌红、苔黄，脉弦数。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准；②13C呼气试验阳性，且从未接受过H.pylori根除治疗；③胃镜下溃疡分期属于活动期(包括A1期和A2期)，病理示良性溃疡病变；④年龄18～70岁，男女不限；⑤在3个月内未参加其他临床试验；⑥有自主行为能力，并签署知情同意书，愿意配合治疗及观察。

1.3排除标准 ①近1个月内有质子泵抑制剂(PPI)、铋剂及抗生素应用史者；②长期应用阿司匹林、激素及抗凝药者；③合并溃疡出血、穿孔、幽门梗阻者；④有严重心、肝、脑、肾等疾病以及恶性肿瘤者；⑤对试验药物过敏者；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦依从性差，无法配合试验完成者。

1.4一般资料 选取2019年10月—2020年9月在北京中医药大学附属护国寺中医医院中医内科门诊就诊的肝胃郁热型H.pylori阳性活动期PU患者74例为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和试验组各37例。其中因为频繁出差或依从性差等不能坚持全程服药导致对照组脱落4例，试验组脱落3例；因自行加服相关西药或中成药干扰疗效结果判定导致对照组剔除2例，试验组剔除1例。最终对照组31例、试验组33例完成研究。对照组男18例，女13例；年龄(45.0±11.4)岁；胃溃疡11例，十二指肠溃疡19例，复合型溃疡1例；溃疡处于A1期14例，A2期17例。试验组男21例，女12例；年龄(45.6±12.6)岁；胃溃疡12例，十二指肠溃疡18例，复合型溃疡3例；溃疡处于A1期15例，A2期18例。2组患者上述基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究通过北京中医药大学附属护国寺中医医院伦理委员会审批同意，符合《赫尔辛基宣言》伦理要求。

1.5治疗方法 在治疗开始前及治疗过程中对2组患者全程进行健康宣教和监督，嘱其戒除烟酒，避免进食刺激性食物、咖啡、浓茶等，保持心情舒畅、乐观、平和。对照组予标准的含铋剂四联方案治疗：奥美拉唑肠溶片(阿斯利康制药有限公司，国药准字J20130093)，每次20 mg，每日2次，餐前半小时服用；枸橼酸铋钾胶囊(丽珠制药厂，国药准字H10920098)，每次0.6 g(含铋220 mg)，每日2次，餐前半小时服用；阿莫西林胶囊(康恩贝生物制药，国药准字H33021381)，每次1 000 mg，每日2次，餐后服用；克拉霉素片(上海现代制药，国药准字H20073784)，每次500 mg，每日2次，餐后服用。其中阿莫西林、克拉霉素、枸橼酸铋钾的疗程均为2周，十二指肠溃疡患者奥美拉唑的疗程为4周，胃溃疡及复合型溃疡患者奥美拉唑的疗程为6周。试验组在对照组治疗基础上加用清肝敛疡汤治疗。方药组成：黄连18g、蒲公英30g、海螵蛸20g、浙贝母12 g、白及12 g、白芍15 g、延胡索12 g、川楝子6 g、白术12 g、陈皮12 g、吴茱萸3 g、生甘草9 g。由北京中医药大学附属护国寺中医医院煎药室煎成汤剂，每日1剂，水煎取400mL，早晚各200mL分服，连服6周。

1.6观察指标

1.6.1中医症状积分 试验开始前和结束后，将2个主症(胃脘灼痛、口干口苦)和4个次症(胸胁胀满、泛酸、烦躁易怒、便秘)按照无、轻、中、重4个等级分级记录，主症分别记0，2，4，6分，次症分别记0，1，2，3分[5]。

1.6.2H.pylori根除情况 治疗结束4周后复查13C呼气试验，结果阴性为H.pylori根除，阳性为未根除。

1.6.3胃镜下溃疡愈合情况 于试验开始前及试验结束后进行胃镜检查，对比治疗前后溃疡的变化，记录溃疡的分期及愈合情况。

1.6.4临床疗效 治疗结束后4周判定2组疗效，参考文献[5]制定疗效判定标准。临床治愈：症状全部消失，溃疡瘢痕愈合或无痕迹愈合，H.pylori根除；显效：主要症状消失，溃疡达H2期，H.pylori根除；有效：症状有所减轻，溃疡达H1期，H.pylori减少；无效：症状、内镜及H.pylori检查均无好转。总有效率=(临床治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.6.5安全性监测 记录患者治疗过程中的头痛、恶心、腹泻等不良反应发生情况；监测心电图、血常规、肝肾功能、尿便常规等。

1.6.6随访1年后溃疡和H.pylori复发情况 溃疡复发判定标准：试验结束1年后，对2组中总疗效判定为临床治愈、显效及有效的患者复查胃镜，以症状、体征比停药时明显加重，胃镜下显示出现新的溃疡或溃疡面积较前增大为溃疡复发。H.pylori复发判定标准：试验结束1年后，对2组中判定为H.pylori根除的患者复查13C呼气试验，结果阳性者判定为复发。

2 结 果

2.12组患者中医症状积分比较 治疗后2组患者胃脘灼痛、口干口苦、胸胁胀满、泛酸、烦躁易怒、便秘积分及总积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗后试验组上述积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组肝胃郁热型幽门螺杆菌阳性消化性溃疡患者中医症状积分比较分)

组别例数烦躁易怒治疗前治疗6周后tP便秘治疗前治疗6周后tP总积分治疗前治疗6周后tP试验组332.42±0.831.03±0.7310.160<0.0012.36±0.740.94±0.619.854<0.00119.67±3.647.27±3.4821.656<0.001对照组312.26±0.861.42±0.678.935<0.0012.19±0.701.74±0.684.030<0.00119.39±3.1211.13±3.0523.389<0.001t0.7892.2170.9404.9730.3294.704P0.4330.0300.351<0.0010.743<0.001

2.22组患者治疗后H.pylori根除率比较 治疗后试验组H.pylori根除率为90.9%(30/33),对照组为71.0%(22/31),试验组的H.pylori根除率明显高于对照组(2=4.172，P<0.05)。

2.32组患者胃镜下疗效比较 试验组治疗后溃疡处于A1期1例，A2期1例，H1期1例，H2期8例，S1期10例，S2期12例；对照组治疗后溃疡处于A1期1例，A2期3例，H1期5例，H2期9例，S1期9例，S2期4例。试验组胃镜下的溃疡愈合情况明显好于对照组，2组比较差异有统计学意义(Z=2.482，P<0.05)。

2.42组患者临床总疗效比较 试验总有效率为93.9%，对照组总有效率为87.1%，试验组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肝胃郁热型幽门螺杆菌阳性消化性溃疡患者治疗结束后4周总临床疗效比较

2.52组患者安全性比较 2组患者在治疗中均未出现明显不良反应。2组患者治疗前后心电图、血常规、肝肾功能、尿常规、便常规均未见明显异常。

2.62组患者1年后溃疡和H.pylori复发率比较1年后复查胃镜，试验组溃疡复发率为3.2%(1/31),对照组溃疡复发率为25.9%(7/27),试验组明显低于对照组(2=4.490,P<0.05)。1年后复查13C呼气试验，试验组H.pylori复发率为3.3%(1/30),对照组H.pylori复发率为27.3%(6/22),试验组明显低于对照组(2=4.358,P<0.05)。

3 讨 论

PU是胃肠黏膜的局限性组织缺损、炎症与坏死性病变，深达黏膜肌层，是消化系统恶性肿瘤独立风险因素。本病具有病程迁延、反复发作的特点，严重损害患者的身心健康，是当今全球最严重的公共卫生问题之一。溃疡的发生与H.pylori感染、非甾体抗炎药、胃酸分泌过多及遗传因素等相关，其中H.pylori是引起PU的最重要致病因子，被WHO认定为I类致癌原[7]。对H.pylori阳性的PU患者如果单用常规抗酸分泌剂治疗后达到愈合，停药后的年复发率高达50%～70%，根除H.pylori则可使其年复发率降至3%以下，可彻底改变PU易复发的自然史[8]。然而日益严峻的抗生素耐药问题严重影响了H.pylori的根除率，对于初次根除失败的菌株又常可诱发双重或多重耐药模式，进一步增大了H.pylori根除的难度，形成恶性循环。研究表明初次治疗未根除的菌株对所有抗生素均敏感的仅占6.8%，单耐药的占32.4%，双耐或多重耐药的占60.8%[9]。大量数据显示中西医结合治疗可以改善抗生素耐药问题，减少其胃肠道不良反应，并能显著提高溃疡的再生黏膜成熟度，降低溃疡复发率[5]。

许彭龄教授为国家级名老中医，第三、四、六批全国中医药专家学术经验继承工作指导老师。许老行医六十余年，医德高尚，医技精湛，擅长内科杂病尤其是脾胃病的诊治[10-11]。许老认为PU属于中医“胃脘痛”“嘈杂”的范畴，病位在胃，与肝、脾关系密切。《黄帝内经》记载“木郁之发，民病胃脘当心而痛”，最早指出了胃脘痛的发生与肝脏相关。许老指出由肝脏疏泄功能异常所致胃病常见两种病机，一为木郁土壅，二为木旺克土。清代唐容川在《血证论》中对木郁土壅所致胃病的机制进行了详细阐释：“食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之……设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泄中满之证在所不免。”清代沈金鳌在《杂病源流犀烛》中对木旺克土所致胃脘痛做了进一步阐释：“胃痛，邪干胃脘病也……惟肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”许老认为木旺克土临床所见的中医证型即是肝胃郁热，本证多发于中青年人群，该群体生活节奏快，工作和生活压力大，导致焦虑忧愁，情志失调，肝气郁结，郁久化热，横逆犯胃，肝胃郁热，灼伤胃络，胃气失和，发为胃脘痛。结合现代医学分析，PU活动期在胃镜下常见的黏膜色红伴糜烂、充血、水肿等亦符合肝胃郁热的表现。研究表明活动期PU最常见的中医证型为肝胃郁热型，占50%[12]。治疗上当以清泻肝热为主，肝气条达则胃土自安。

本研究采用的清肝敛疡汤是许老在总结经典名方左金丸、金铃子散、芍药甘草汤和民间验方乌贝散的基础上加减药味所成，具有清肝和胃、止痛敛疡的功效。方中以黄连、蒲公英为君药，其中黄连大苦大寒，善于清中焦湿热，常用于湿热中阻、胃热呕吐、肝火犯胃等脾胃诸证。以黄连为君药清除胃中之热首见于《伤寒论》中的黄连汤：“胸中有热，胃中有邪气……黄连汤主之。”黄连汤证与PU相似，此“胸中有热”即为胃脘灼热感，乃至胸中灼热疼痛等[13]。现代研究表明黄连具有抗细菌、抗真菌、抗病毒等抗微生物作用，其可通过抑制脲酶活性治疗H.pylori感染[14-15]。蒲公英性寒味苦甘，善于清胃热而又不伤中土。《本草新编》曰：“蒲公英亦泻胃火之药，但其气甚平，既能泻火，又不损土。”蒲公英可通过增强机体抗氧化能力，降低NO水平对乙醇诱导的实验性胃溃疡具有良好的保护效应[16]。蒲公英多糖还可以通过抑制MAPK/ERK通路减轻幽门螺杆菌相关性大鼠胃黏膜的炎性反应，从而起到保护胃黏膜的作用[17]。海螵蛸、浙贝母、白芍、延胡索、川楝子、白及共为臣药。海螵蛸功善收敛止血、制酸止痛、收湿敛疮，现代研究表明其具有良好的中和胃酸、抗溃疡和止血的作用[18]。浙贝母性味苦寒，用之清热消痈。现代研究发现浙贝母具有抗炎、抗溃疡、抗菌、镇痛等多种生物活性，其水提物对H.pylori具有明显的抑制作用[19]。白芍擅长养血敛阴，柔肝止痛，平抑肝阳，其提取物可通过调节前列腺素、相关受体和信号转导通路等多种途径发挥镇痛作用，还可拮抗吗啡等西药镇痛耐受，治疗PU所致胃脘痛乃至癌性疼痛均效果良好[20]。延胡索辛散温通，为活血行气止痛之良药，李时珍曰其“能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”。川楝子苦寒降泄，善清肝火、泻郁热，其与延胡索组成了疏肝泻热、行气止痛的名方金铃子散。金铃子散可通过RAS通路、RAP1通路及黏合连接通路等达到治疗PU的效果，其中海罂粟碱为金铃子散抗溃疡的质量标志物[21]。白及具有收敛止血、消肿生肌之功，是治疗肺胃出血之证及疮疡的常用药[22]，其有效成分白及多糖可通过抑制促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6异常分泌，并下调NF-κB p65基因及其蛋白表达，从而发挥保护胃黏膜的作用[23]。陈皮、白术为佐药。大量的苦寒药物势必会损伤脾胃，故加陈皮、白术健脾扶正，并利用其温性佐制黄连、蒲公英、浙贝母、川楝子等药的寒凉之性。陈皮辛行温通，有行气止痛、健脾和中之功，《本草纲目》曰其可“疗呕哕反胃嘈杂”。陈皮与海螵蛸、浙贝母组成乌贝散，常用于PU的治疗。最新的Meta分析提示，乌贝散联合西药治疗H.pylori相关性PU可明显提高溃疡愈合率、H.pylori根除率，降低溃疡复发率和不良反应发生率[24]。白术性温味甘苦，具有健脾燥湿的作用，被赞为“脾脏补气健脾第一要药”。动物实验提示白术与黄连组成对药可显著降低小鼠胃溃疡的面积，且在黄连∶白术配比为6∶4时抗溃疡效果最显著，其机制与黄连和白术的抗氧化、舒张血管等作用有关[25]。吴茱萸、生甘草为使药。吴茱萸为厥阴肝经的引经药，能引黄连入肝经以助其泻肝火；其性味辛苦大热又可反佐以制黄连之寒，使泻火而无凉遏之弊。药理研究证实去氢吴茱萸碱可通过抗氧化应激、抗炎症因子促进溃疡愈合[26]。本方中黄连与吴茱萸以6∶1的比例配伍组成左金丸，共奏清肝泻火、降逆止呕之效。左金丸是元代朱丹溪创制的治疗肝胃郁热证的名方，其具有抗H.pylori、调节胃肠动力、抑制胃酸、抗溃疡、镇痛等作用[27-28]。生甘草性味甘平，具有缓急止痛、调和诸药的功效。甘草与白芍组成芍药甘草汤，为《伤寒论》的经典名方，具有益阴和血、柔肝止痛的功能，可预防肝胃郁热日久耗伤阴津。现代研究发现芍药甘草汤可以明显减轻急性胃溃疡临床不适，降低炎症反应，保护胃黏膜[29]。综上，诸药合用，共奏清肝和胃、止痛敛疡之功。

本研究结果显示，试验组的临床总疗效、溃疡愈合程度明显优于对照组，治疗后的6个中医症状积分及总积分明显低于对照组，H.pylori根除率明显高于对照组，1年后的H.pylori和溃疡的复发率均低于对照组。提示清肝敛疡汤联合四联疗法治疗肝胃郁热型H.pylori阳性PU疗效显著，不仅可以改善患者胃脘灼痛、口干口苦、胸胁胀满、泛酸等临床不适，提高H.pylori的根除率，降低H.pylori复发率，还可以加快溃疡的愈合速度，改善溃疡的愈合质量，减少溃疡的复发，并且安全性良好。本研究通过随机对照研究初步明确了清肝敛疡汤治疗肝胃郁热型H.pylorip阳性PU的临床疗效，未来仍需要通过大规模、多中心的临床样本来保证该研究的普遍性和可推广性，亦需要对清肝敛疡汤治疗PU的作用机制以及靶点进行进一步探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。