白藜芦醇调节脂质代谢研究进展

郭京龄，马 晨

（中国农业大学食品科学与营养工程学院 北京 100080）

随着人们生活方式和饮食习惯的变化，肥胖等代谢类疾病已成为日益严重的公共卫生问题[1]。世界卫生组织的数据表明，2016年全球成年人中肥胖个体数超过6.5 亿，占比为13%。肥胖个体因体内脂肪长期过多，能量平衡遭到破坏而导致血糖、血脂及蛋白质代谢出现紊乱，引发慢性低度炎症、心血管疾病及其它多种生理病理障碍[2]。目前治疗肥胖的主流手段有药物干预、饮食控制及减肥手术，然而这些方法具有不持久、易反弹及副作用大等缺点。近年研究表明白藜芦醇（RSV）等天然产物对肥胖具有改善功能，且副作用小，是安全有效的治疗手段。

RSV 属于芪类的多酚化合物，1940年首次发现于白藜芦根部，是植物在应激条件下产生的抗毒素，主要以糖苷的形式存在于葡萄、虎杖、花生、蓝莓、桑树等植物的根茎、叶子及果实中[3]。目前在保健品、化妆品领域已广泛应用。近年来，大量试验研究表明RSV 可以通过调节脂合成及氧化分解、脂肪因子的分泌、脂肪组织的产热及抑制炎症改善肥胖。由于RSV 的安全性和高效性，其在预防肥胖研究领域成为热点。本文以RSV 调节脂质代谢为切入点，对RSV 的性质、代谢、作用机理等方面进行总结，旨在为RSV 在改善肥胖等代谢类疾病方面的应用研究提供理论参考。

1 白藜芦醇

RSV 的化学名为3，4'，5-三羟基二苯基乙烯，是一种芪类多酚化合物，分子式为C14H12O3，分子质量为228.25 g/mol，结构式如图1所示，其纯品为针状无色结晶，熔点为256～258 ℃，难溶于水，易溶于丙酮、乙醇等有机溶剂[4]。天然的RSV 有顺式和反式两种构象，此外，RSV 还可与葡萄糖结合生成顺式和反式的糖苷，与顺式结构相比，反式结构更加稳定，且生物活性更强[5]。

图1 白藜芦醇的反式（左）及顺式（右）结构Fig.1 The chemicals tructure of trans-resveratrol（left）and cis-resveratrol（right）

RSV 是植物在真菌感染、紫外线辐射等胁迫条件下产生的抗毒素，广泛分布于葡萄、花生、虎杖等多种植物中。常见植物中RSV 含量见表1，其中，毛莨科芍药属紫牡丹种子中RSV 含量最高，为870 μg/g[6]。目前，获取RSV 的手段主要有植物提取，化学合成及生物合成3 种。由于植物提取得率低，化学合成能耗高且污染环境，因此通过生物合成获取RSV 是非常有前景的方向[7]。

表1 植物中白藜芦醇含量[4，8-10]Table 1 Resveratrol content in certain natural plants[4，8-10]

2 白藜芦醇在机体中的代谢与分布

RSV 的生物活性，如减肥、改善心脑血管疾病、改善糖尿病等，然而，它的生物利用度不足1%，在血液中的浓度很低，其低生物利用度和高生物活性之间存在明显矛盾。Boocock 等[11]给健康志愿者单次口服0.5·5 g RSV，在0.8～1.5 h 内出现最大血药浓度，仅为 0.3～2.4 μmol/L。Kapetanovic 等[12]给大鼠连续14 d 灌胃150 mg/kg/d 的RSV，血液中RSV 的最大浓度为2.2 μmol/L。然而，在体外的细胞实验中，RSV 发挥作用的浓度范围可以高达5～50 μmol/L[13-14]。为解释低生物利用度和高生物活性之间的矛盾，研究RSV 的代谢与分布是非常必要的。

RSV 在体内的代谢包括Ⅱ相代谢和肠道菌群代谢。首先，RSV 进入体内经胃到达小肠后，主要以被动扩散的方式被肠上皮细胞吸收[15]。75% RSV进入肠上皮细胞后，在尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（5' -diphospho-glucuronosyltransferases，UGTs）和磺基转移酶（sulfotransferases，SULTs）的作用下发生Ⅱ相代谢，转化为葡萄糖醛酸苷和硫酸盐[16]。然后，RSV 及其代谢物通过肠上皮细胞顶膜和底膜的转运蛋白[17]，如乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP/ABG2）、多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2/ABC2）及多药耐药相关蛋白3（multidrug resistance -associated protein 3，MRP3/ABC3） 等，进入肠腔或门静脉毛细血管。这时，RSV 及其代谢物的走向分为两部分：一部分经肠腔进入大肠后，继续被肠道菌群代谢[18]，菌群代谢物能透过肠壁进入体循环；另一部分到达血液后，与血液中的蛋白质如脂蛋白[19]、血红蛋白和白蛋白[20]结合经门静脉进入肝脏后参与肝肠循环，进而到达肾及其它外周组织。最后，RSV 及代谢物通过尿液和粪便排出体外，约占摄入的75%[21-22]。

RSV 在体内的代谢物分为机体代谢物和肠道菌群代谢物。机体代谢物主要有白藜芦醇葡萄糖醛酸苷（RSV-glucuronide，RSV-G）和白藜芦醇硫酸盐（RSV-sulfate，RSV-S）。目前检测到的RSV-G及RSV-S 最多有16 种[23]，如：RSV-3-O-硫酸盐（RSV-3-O-sulfate，RSV-3-S）、RSV-4’-O-硫酸盐（RSV-4'O-sulfate，RSV-4’-S）、RSV-3-O-葡萄糖醛酸苷（RSV-3-O-glucuronide，RSV-3-G）、RSV-4-O-葡萄糖醛酸苷（RSV-4’-O-glucuronide，RSV-4’-G）、RSV 双硫酸盐（RSV-3，4’-O-disulfate，RSV-diS） 及RSV 磺基葡萄糖醛酸苷（RSV-sulfoglucuronide，RSV-S-G）等。它们主要分布在肝脏、肾脏及胃肠道中，这可归因于这些器官中代谢RSV 产生RSV-G 及RSV-S 的酶的基因表达量高[24]。肠道菌群代谢物主要有二氢白藜芦醇（dihydro-resveratrol DHR）、3，4’-二羟基-反式-二苯基乙烯和半月薹酚（lunularin LUN）等[18]。与RSV 类似，DHR 和LUN 也可以被代谢为葡萄糖醛酸苷和硫酸盐，如：DHR-硫酸盐（DHR-sulfate，DHR-S）、DHR-葡萄糖醛酸苷（DHR-glucuronide，DHR-G）、DHR-双葡萄糖醛酸苷（DHRdiglucuronide，DHR-diG）、DHR-磺基葡萄糖醛酸苷（DHR-sulfoglucuronide，DHR-S-G）、LUN-硫酸盐（LUN- sulfate，LUN-S）及LUN-葡萄糖醛酸苷（LUN-glucuronide，LUN-G）。DHR、LUN 及其葡萄糖醛酸苷、硫酸盐不仅分布在结肠，还在血清、胆汁、肾脏和肝脏中被检测到，并且它们的含量明显高于RSV 及RSV-S、RSV-G[25]。本文选取近十年关于RSV 及其代谢物在体内分布及含量的代表性研究（表2）。除了以上RSV 的代谢物外，随着检测技术的进步，研究者在动物的粪便和尿液中检测到新的RSV 代谢物。2019年Wang 等[26]在小鼠粪便中检测到4-羟基苯丙酸、4-羟基苯乙酸、3-羟基苯甲酸及3-羟基苯丙酸。2020年Liu 等[23]在大鼠尿液及粪便中检测到4-羟基苯甲酸。在肠道菌群代谢其它多酚的研究中也检测到羟基苯乙酸、羟基苯丙酸等酚酸[27]。近3年的研究表明这些酚酸与多酚的生物活性有关[28-29]。有关RSV 酚酸类代谢物的药代动力学研究对于解释RSV 的生物活性非常重要。目前，这方面的研究较为缺乏。

究研布分内体在物谢代其及醇芦藜白2表Study on the distribution of resveratrol and its metabolites in vivo Table 2 献文考参物谢RSV 代式方充补源来本样本样[30]、RSV-G、RSV-S RSV，15 mg/kg射注脉静次单）（n=18鼠大、液、尿液血[31]RSV、cis-RSV、RSV-diG、RSV-S、RSV-triS、RSV-3-G、RSV-S、DHR-3-G、，5.9 mg/kg BW 胃灌次单（n=5）猪便粪DHR-S[32]、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 20与250 mgRSV或250 mgRSV充补次单）（n=23人碱椒胡mg[33]、RSV-3-G、RSV-3-S RSV周22续，持、25 mg/kg/d 5）（n=10鼠大[34]、、DHR-3-S、DHR、RSV-3-S、RSV-S-G、RSV-diG’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV饲于加添；40 mg/kg/d 150 mg/kg胃灌次单）（n=3～20鼠小、DHR-S-G’-G、DHR-4、DHR-3-G’-S DHR-4月个3续，持料[24]’-diS，4、RSV-3、RSV-3-S、RSV-3-G RSV 10 mg/kg胃灌次单）（n=3鼠小[35]、RSV-’-diG，4、RSV-3，5-diG、RSV-3、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 200 mg充补次单）（n=10人、DHR-S-G、DHR-S、DHR-G、DHR’-S-G、RSV-4 3-S-G[25]、、DHR-S-G、DHR-diG、DHR-S、DHR-S、DHR、RSV-S-G、RSV-G、RSV-S RSV周4续），持数分量（质0.05%加添料饲）（n=10鼠小、LUN-G、LUN-S LUN[36]、、RSV-3-S’-S、RSV-4’-G、cis-RSV-4、cis-RSV-3-G’-G、RSV-4 RSV-3-G，酒萄葡精酒去或酒萄葡252 mL用饮天每）（n=59人、、DHR-G1、DHR’-diS，4、RSV-3、RSV-S-G、cis-RSV-3-S’-S cis-RSV-4周4续持、DHR-S-G、DHR-S2、DHR-S1 DHR-G2[37]、RSV-S-G、RSV-G RSV物取提根杖虎、4 mg/kg 2充补次单）（n=6鼠大、睛、眼脏五[34]、、DHR-3-S、DHR、RSV-3-S、RSV-S-G、RSV-diG’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV饲于加添、40 mg/kg/d 150 mg/kg胃灌次单）（n=3～20鼠小道肠胃、DHR-S-G’-G、DHR-4、DHR-3-G’-S DHR-4月个3续，持料[24]RSV、RSV-3-G、RSV-3-S、RSV-3，4’-diS 10 mg/kg 胃灌次单（n=3）鼠小[25]、、LUN、DHR-S-G、DHR-diG、DHR-S、DHR、RSV-S-G、RSV-G、RSV-S RSV周4续），持数分量（质0.05%加添料饲）（n=10鼠小、LUN-G LUN-S[38]、RSV-3-S’-G、RSV-4、RSV-3-G RSV 100 mg次，每次3充补）（n=35人，苷酸醛糖萄葡二，5--3醇芦藜白为，5-diG，RSV-3苷酸醛糖萄葡二-醇芦藜白为，RSV-diG盐酸硫三醇-芦藜白为，RSV-triS醇芦藜白式顺为均，cis-RSV醇芦藜白式反为均RSV的中：表注酸硫-3-醇芦藜白氢二为，DHR-3-S苷酸醛糖萄葡基酸硫-4'-醇芦藜白为，RSV-4'-S-G苷酸醛糖萄葡基酸硫-3-醇芦藜白为，RSV-3-S-G苷酸醛糖萄葡二，4'--3醇芦藜白为，4'-diG RSV-3，DHR-S1-2苷酸醛糖萄葡-醇芦藜白氢二为，DHR-G2-1苷酸醛糖萄葡-醇芦藜白氢二为，DHR-G1苷酸醛糖萄葡-4'-醇芦藜白氢二为，DHR-4'-G盐酸硫醇-4'-芦藜白氢二为，DHR-4'-S盐。-2盐酸硫醇-芦藜白氢二为，DHR-S2盐-1酸硫-醇芦藜白氢二为

3 白藜芦醇调节脂代谢的作用机制

图2 白藜芦醇的吸收与代谢[25]Fig.2 Absorption and metabolism of resveratrol[25]

2006年，Lagouge 等[39]的研究首次表明RSV对肥胖有改善作用。截至目前，关于RSV 改善代谢类疾病的研究取得很大进展，近15年相关代表性研究如表3所示[40-42]。体外和体内研究表明RSV改善肥胖的作用机理主要体现在调节脂代谢及脂肪因子分泌、刺激机体产热、抗炎及调节肠道菌群4 个方面。

献文考[49][44][45][47][50][52][62][70][83][87][46][81][58][40][90][91][91][48]。醇固胆参白蛋究研制机的胖肥善改醇芦藜白3表Study on the mechanism of resveratrol improving obesity Table 3 果效式方预干数体个谢代脂节，调路通AMPK/SIRT1/PPARγ活激取获水，饮周，8 58～121 20 μmol/L性变肪脂肝善，改集聚滴脂少，减ATF6化酰乙，脱达表SIRT1活激胃，灌，30 d 400 mg/kg/d 5达表因基成合脂等、FAS、ACC、SREBP-1C PPARγ中织组肪脂及量含醇固胆低降加添料，饲，60 d 300 mg/kg BW/d 7达表、MCAD CPT1A酶化氧肪脂加，增达表、SCD1 FAS酶成合肪脂低降胃，灌周，16 300 mg/kg/d 10成合脂制，抑达表CPT1A及PPARγ加，增达表miR-10b和miR-107低降加添料，饲周，16 0.4%10乱紊谢代脂善，改达表因PPARα 基调上并平水化基m6A 甲脏肝低降加添料，饲，9 周料400 mg/kg 饲276 或6达表因基热产激，刺达表FNDC5及SIRT1中肪脂下皮加增加添料，饲周，8 400 mg/kg 8 CIDEA和TMEM26因基化色棕及PRDM16白蛋化色棕加，增达表Sirt1肪脂睾附活激加添料，饲周，12 4 g/kgdiet或2 10达表的胖肥善，改润浸胞细噬巨及症炎解，缓达表因CCR2 基WAT 中加增加添料，饲400 mg/kg/d，18 周200 或10证，FMT量白蛋的，UCP1，PPARγ PGC-1α了加，增达表白蛋Sirt1中肪脂膜腹激刺RSV加添料，饲周，8 0.4%RSV 7中其与参群菌道肠明性变肪脂肝善，改路通PKA/AMPK/PPARα活激胃，灌周，8 100 mg/kg BW/d 10及性整完障屏肠善，改达表因基白蛋接连密紧调，上达表因CB2 基CB1 及肠结了低降胃，灌100 mg/kg BW/d，6 周500 或10。症炎抗抵素瘦善，改量含p-STAT3脑丘下了加，增素瘦了低降RSV加添料，饲，30 d 30 mg/kg BW/d 6～7，TNF-α，IL-6 ALT了低，降AMPK/Sirt1/PGC-1α活，激率谢代的时眠睡息休了低降，30 d 150 mg/d 11积面胞细肪脂小，减成生脂进，促路Wnt，Notch 通了调下150 mg/d，30 d 11固胆白蛋脂度密低和醇固胆总液血了加增量剂，高果效善改有没征合综谢代对量剂低周，16 150 mg/d或1 000 66～74量含醇响影有没性感敏素岛胰，对量含HbA1c白蛋红血化糖中液血了低降RSV月个，6 150 mg/d 20益有征合综谢代，对量，HDL-c，VLDL-c 含醇固胆总中液血了加增月250 mg/d，3 个12脂度密低极为，VLDL-c醇固胆白蛋脂度密高为，HDL-c酶氨转丙谷为，ALT 2体受素麻大性源内为，CB2 1体受素麻大性源内为，CB1植移菌粪为，FMT 6子因录转化象对究研鱼马斑鼠小鼠大群人活为：ATF6注

3.1 调节脂代谢及脂肪因子分泌

脂代谢主要包括甘油、脂肪酸、磷脂、胆固醇及血浆脂蛋白等代谢过程[43]。RSV 通过促进脂肪酸β 氧化[44]，抑制脂肪酸及脂肪合成[45]，减少体内脂肪聚集，改善肥胖。体外实验中，Huang 等[46]发现RSV 通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARα及PPARγ），抑制巨噬细胞脂肪酸转运蛋白1（fatty acid transport protein 1，FATP1） 的基因表达，进而减少自由脂肪酸摄入及甘油三酯聚集。体内实验中，Wang 等[47]研究表明补充RSV 抑制了肥胖小鼠附睾脂肪中脂合成相关酶，如：脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）、硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（Stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）的基因表达，促进了脂肪氧化相关酶，如：肉毒碱棕榈酸酰基转移酶1A（carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A） 及中链乙酰辅酶A 脱氢酶（mediumchain Acyl-CoA dehydrogenase，MCAD） 的基因表达，增强了脂肪氧化并抑制脂肪合成，进而改善小鼠肥胖。同时，临床试验结果表明RSV 能影响脂代谢。例如，Timmers 等[40]选取11 名肥胖患者进行随机双盲试验，持续30 d 给干预组补充150 mg/d RSV，结果显示RSV 激活肌肉中AMPK/SIRT1/PGC-1α 通路，改善了肌肉线粒体以脂肪酸为底物的呼吸作用，降低了血液中甘油三酯及炎症因子水平。Jorge 等[48]给13 名肥胖患者连续3 个月补充250 mg/d 的RSV，并辅助适当的锻炼，结果表明RSV 提高了血液中总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇及尿素的含量。

关于RSV 调控脂代谢机制的研究中，目前较为成熟的作用通路是腺苷酸活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）/脱乙酰化酶1（sirtuin-1，SIRT1）通路[44，46]。Ran 等[49]发现，在斑马鱼中RSV 通过AMPK/SIRT1/PPARγ 通路调节脂代谢，进而降低了血液总胆固醇和甘油三酯含量，减轻体重。随着表观遗传学研究的深入，研究者们发现miRNA[50-51]、m6A 甲基化[52]及去甲基化核因子E2 相关因子2（nuclearfactor erythroid 2 relatedfactor 2，Nrf2）信号[53]等表观遗传修饰也参与了脂代谢调控，抑制脂质聚集。在高糖处理的HepG2细胞中，RSV 降低了miR-107 和miR-10b 表达，增加了PPARγ 及CPT-1a 基因表达，抑制脂合成并改善肝脂肪变性[50]。Wu 等[52]的研究表明RSV 降低了肥胖小鼠肝脏中m6A 甲基化水平，增加PPARα 基因表达，进而改善脂代谢紊乱。同时，生物钟基因Bmal1 的激活[54]及线粒体三磷酸腺苷酶家族蛋白3（ATPase family AAA domain-containing protein，ATA3）[55]也参与了RSV 改善脂代谢。在脂肪酸诱导的脂肪变性HepG2 细胞中，RSV 通过增加Bmal1 基因表达降低FAS 及固醇调解原件结合蛋白-1C（sterol regulatory element binding protein-1C，SREBP-1C）的表达，恢复了脂代谢紊乱。

脂肪因子是脂肪组织分泌的一类蛋白质，以自分泌或旁分泌的方式维持能量代谢稳态。常见的脂肪因子有：瘦素、脂连素、抵抗素、成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21，FGF21）及纤连蛋白域包含蛋白5（fibronectin domain contains protein 5，FNDC5）等[56]。RSV 改善肥胖与脂肪因子有关，一方面，RSV 能改善肥胖引起的瘦素抵抗；另一方面，RSV 通过增加FGF21 和FNDC5 的含量调节脂代谢，刺激机体产热，进而改善肥胖。瘦素抵抗是指在肥胖状态下，血液中瘦素含量增加，受体敏感性下降，无法发挥抑制食欲及刺激能量消耗的作用[57]。研究表明，RSV 不仅通过增加磷酸化信号传导子及转录激活子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription-3，p-STAT3）含量改善下丘脑瘦素抵抗[58]，还通过增加肝脏[59]和肌肉[60]中瘦素受体含量，降低脂肪组织内质网应激[60]，改善周围组织的瘦素抵抗。Li 等[61]给肥胖小鼠补充RSV 后激活肝脏中SIRT1 表达，上调FGF21 含量，进而增加脂肪酸氧化基因表达，减轻体重。Andrade 等[62]的研究表明RSV 通过激活肥胖小鼠皮下脂肪的SIRT1，促进FNDC5 含量增加，上调脂肪产热基因表达，促进机体产热并改善肥胖。

3.2 刺激机体产热

哺乳动物的棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT） 含有大量的线粒体及解偶联蛋白1（un-coupling protein 1，UCP1）[63]，能消耗多余的热量，减轻体重。白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）中线粒体含量较少，当WAT 细胞合成更多线粒体及表达UCP1 时，其产热量增加，该过程称为WAT 棕色化[64]。除了低温、运动等外部刺激外，RSV 等多酚类物质也能刺激BAT 产热及诱导WAT 棕色化[65]。Wang 等[66]发现在体外腹股沟白色脂肪细胞和肥胖小鼠BAT[67]中，RSV 能上调PR 结构域 16（PR domain containing 16，PRDM16）、UCP1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-r-coactivator 1α，PGC1α） 等棕色脂肪标志物来诱导WAT 棕色化，降低WAT 质量，缓解肥胖。Serrano 等[68]的研究表明，在哺乳期给小鼠补充RSV，成年后其WAT 中棕色化基因Slc27a1 及Prdm16 表达高于对照组。目前，关于RSV 刺激BAT 产热及诱导WAT 棕色化的机理方面，研究较多的是AMPK/SIRT1/PGC1α 通路[62，69]。研究者主要采用抑制剂[67]及RNA 干扰[69]验证AMPK 和SIRT1在该通路中的作用。Li 等[70]的研究表明RSV 刺激肥胖小鼠棕色化基因表达与Sirt1 有关，当采用腺病毒载体表达shRNA 手段抑制Sirt1 蛋白表达后，附睾脂肪中棕色化蛋白PRDM16 及棕色化基因TMEM26 和CIDEA 的表达上调消失。同时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）[71]及石胆酸[72]也与RSV 刺激机体产热有关。体外试验表明，RSV 通过激活mTOR 诱导3T3L1 脂肪细胞棕色化[71]。在db/db 小鼠中，RSV 处理增加了血液及粪便中石胆酸含量，石胆酸激活受体G 蛋白胆汁酸偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5），进 而 上 调UCP1 蛋白表达激活BAT 并促进WAT 棕色化，提高肥胖小鼠的葡萄糖稳态[72]。此外，Serrano 等[73]发现RSV 刺激WAT 棕色化与性别有关，在生命早期补充RSV 能增加成年雄鼠的WAT 棕色化，而对雌鼠没有效果。

3.3 抗炎作用

肥胖的发生过程中伴随着长期的低度炎症[74]。肥胖状态下肠屏障功能受损，革兰氏阴性菌产生的脂多糖透过破损肠屏障进入体循环，进而激活免疫系统释放炎性细胞因子，引起系统性慢性炎症[75]。许多研究表明RSV 具有抗炎作用[76]。在体外培养的脂肪细胞中，RSV 抑制炎症因子白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8（interleukin-8，IL-8）及单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达[77]。在动物模型中，Jimenez 等[78]发现RSV 降低了恒河猴白色脂肪组织中核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB）的磷酸化水平，进而抑制了炎症因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）及脂连素的表达。目前的研究表明RSV 抗炎的机理主要有改善肠屏障和内质网应激。一方面，RSV 能上调肠道表面紧密连接蛋白（Occludin）、密封蛋白（Claudin）、胞质紧密粘连蛋白1（zonula occludens-1，ZO-1）[79]和肠道黏液中上皮细胞膜结合黏液素（mucin，MUC）、肠三叶因子3（intestinal trefoil factor，TFF3）[80]的表达，改善肠道物理屏障和化学屏障完整性，减轻机体的内毒素血症及炎症反应，改善小鼠的胰岛素抵抗及相关代谢类疾病。同时，RSV 改善肠屏障完整性与内源性大麻素系统有关，Chen等[81]的研究表明给肥胖大鼠补充RSV，降低了肠道中大麻素受体1 的mRNA 水平，进而增加了肠道紧密连接蛋白的基因表达，改善了非酒精性脂肪肝。此外，RSV 通过抑制脂肪组织中SIRT1[82]及CC 趋化因子受体2（CC chemokine receptor type 2，CCR2）[83]表达缓解内质网应激及巨噬细胞浸润，减轻炎症。Ding 等[83]发现RSV 显著降低了肥胖小鼠内脏脂肪中CCR2 及炎症因子MCP-1、TNF-α和IL-6 的基因表达，减少巨噬细胞浸润和炎症反应，最终改善糖代谢及肥胖。

3.4 调节肠道菌群

肠道菌群作为人体的虚拟器官，不仅与肥胖、糖尿病、心血管疾病等多种代谢类疾病相关，而且是治疗这些疾病的重要靶点[84]。RSV 作为益生元，与肠道菌群互相作用，改善肥胖。一方面，肠道菌群能代谢RSV。研究表明，人源肠道菌Slackiaequolifaciens、Adlercreutziaequolifaciens[18]及动物源肠道菌Eggerthellalenta ATCC 43055[85]将RSV 转化为DHR。另外，RSV 能直接影响肠道菌群组成，通过调节肠道菌群间接改善肥胖。RSV 能上调肥胖小鼠异杆菌属（Allobaculum），拟杆菌属（Bacteroids），布劳特氏菌属（Blautia）及Parabacteroids菌属的丰度，下调脱硫弧菌属（Desulfovibrio），Lachnospiraceae_NK4A316_group 菌属，另枝菌属（Alistipes），变形杆菌属（Proteobacteria），Turicibacteraceae 菌属及Moryella 菌属的丰度[82-83，86]。研究者用抗生素干扰及粪菌移植的手段处理小鼠，发现RSV 通过调节肠道菌群刺激机体产热[87]，调节脂代谢[88]及发挥抗炎作用[89]，进而改善肥胖。Liao 等[87]将补充RSV 小鼠的粪便菌悬液灌胃给伪无菌小鼠，刺激了伪无菌小鼠的腹膜脂肪中Sirt1表达，增加了PGC-1α，PPARγ，UCP1 的蛋白含量，使机体产热增加。

图3 白藜芦醇在脂肪组织、结肠及肝脏中调节肥胖Fig.3 Resveratrol mediated regulation of obesity in adipose tissue，colon and liver

4 结语

本文从RSV 的性质、代谢及改善肥胖的作用机理出发，对相关研究进行总结。RSV 改善肥胖的作用机理主要体现在调节脂代谢、刺激机体产热、抗炎及调节肠道菌群等方面。尽管对于RSV 改善肥胖的研究虽已取得很大进展，但仍存在很多问题亟待解决。例如：1）RSV 的生物利用度低，在血液中检测到的RSV 仅占摄入的1%～8%，无法解释RSV 对肥胖的保护作用。2）RSV 的干预时间、剂量及处理对象的性别可能对RSV 的减肥作用有不同影响。基于以上问题，研究者应关注RSV的代谢产物在体内的分布及其生物活性，同时考虑试验对象性别、RSV 的干预时间及剂量是否会影响RSV 的减肥效果，从而进一步解释RSV 改善肥胖的作用机制，为RSV 的实际应用场景提供更多试验和理论依据。