术前中性粒细胞/淋巴细胞比值在判断肺腺癌预后中的临床应用研究*

吴 兰，范原铭，高亚杰，侯 婧，涂辉阳，朱 勇

(1.重庆北部宽仁医院肿瘤科，重庆 401121;2.重庆市长寿区人民医院普外二科，重庆 401220;3.大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁 大连 116000；4.重庆市长寿区人民医院肿瘤科，重庆 401220；5.九江市第一人民医院肿瘤科，江西 九江，332001)

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常见的病理类型[2]。而在NSCLC中，肺腺癌最为常见[3]。目前，根治性手术依旧是可手术NSCLC的首选治疗手段。但仍有约50%的NSCLC患者在根治性手术后出现肿瘤复发或死亡[4]。因此，有必要确定预测肺腺癌预后的因素，进而对患者进行准确的预后判断有助于为患者选择最佳的治疗方案和随访策略。研究发现，中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)是非小细胞肺癌、肝癌等实体瘤的独立预后因素[5-6]。但NLR对术后肺腺癌患者复发及预后是否有影响，目前研究相对较少。因此，本研究旨在探讨术前NLR水平与肺腺癌患者临床病理特征、术后复发和远期生存率的关系，以评价NLR在判断肺腺癌预后中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2006年7月至2010年12月在大连医科大学附属第一医院手术病理证实为肺腺癌患者215例的临床资料。纳入标准：(1)完整的资料，如病史、术前血常规结果、术前肿瘤标志物及术后病理；(2)术前3 d内体温小于37.3 ℃；(3)外周静脉血的采集是在术前7 d内，白细胞计数皆正常；(4)既往无慢性炎症；(5)既往无类风湿、甲状腺功能亢进症、糖尿病等自身免疫性疾病，无血液系统疾病，无类固醇药物治疗史。排除标准：(1)术前经过放化疗；(2)伴自身免疫性疾病；(3)多发肿瘤；(4)术后切缘显示阳性；(5)伴血液性疾病，或合并其他严重疾病；(6)术后未遵守医嘱规范治疗；(7)血常规资料缺失，随访资料失访或缺失。

按照以上标准纳入215例患者，其中男91例(42.3%)，女124例(57.7%)；平均年龄(61.53±10.36)岁；有吸烟史47例(21.9%)，无吸烟史168例(78.1%)；212例(98.6%)行肺叶切除术，3例(1.4%)行肺楔形切除术；癌症分期Ⅰ期139例(64.7%)，Ⅱ期40例(18.6%)，Ⅲ期36例(16.7%)。术后接受辅助化疗90例(41.9%)，术后接受放疗19例(8.8%)。

1.2方法

1.2.1病理分期及随访 所有肺腺癌患者的术后石蜡病理结果均按照第七版《AJCC 肿瘤分期手册》进行病理分期。同时以查阅患者住院病历资料、打电话等方式进行随访。术后患者遵循要求复查，复查内容包括：血清肿瘤标志物，头颅CT、胸部CT及上腹部CT；复查时间：术后1年每隔3个月复查，术后2年每隔6个月复查，术后3年及以后每年复查。对于复发病例，至少需CT或病理一项证实。随访截止时间：2015年12月。

1.2.2NLR计算方法 术前7 d内检测患者外周静脉血中性粒细胞计数与术前淋巴细胞计数间的比值结果即为NLR。

1.2.3观察指标 观察术前NLR水平与肺腺癌患者临床病理资料的关系，和术前NLR水平对肺腺癌患者5年总生存时间(OS)及无病生存时间(DFS)的影响。本研究中OS的定义为：肺腺癌患者手术开始到因任何原因所引起的死亡的时间，或者随访截止的时间；DFS的定义为：肺癌患者手术时间到肿瘤出现复发转移的时间，或者随访截止的时间。

1.3统计学处理 采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)来确定NLR的临界值。采用χ2检验，比较NLR与临床及病理特征的关系。Kaplan-Meier方法计算5年OS及5年DFS，并绘成生存函数曲线图。利用Log-Rank检验方法行单因素分析，并将单因素分析显示有统计学差异的因素代入COX比例风险模型，找出预测肺腺癌患者OS与DFS的独立预后指标。全部数据的统计学分析都使用SPSS17.0软件，统计学检验水准为α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1NLR临界值的确定 215例肺腺癌患者中，术后随访5年后有93例复发，绘制术前NLR水平诊断肺腺癌复发的ROC曲线(图1)，结果表明ROC曲线下面积为 0.63，兼顾敏感度及特异度，NLR的最佳临界值为1.785。把215例患者分成两组：NLR≥1.785组(高NLR组)83例；NLR<1.785组(低NLR组)132例。

2.2NLR与临床及病理特征的关系 高、低NLR组患者在性别、吸烟史、肿瘤分化程度方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者在年龄、癌胚抗原(CEA)、有无胸膜侵犯、N分期、TNM分期(Ⅰ期和Ⅱ～Ⅲ期)方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；由此可见，与术前低NLR组患者相比，术前高NLR组患者的肿瘤分化程度更低。见表1。

表1 高、低NLR组临床及病理特征比较[n(%)]

2.3高、低NLR组肿瘤复发情况比较 132例低NLR组患者中，复发45例(34.1%)，无复发87例(65.9%)；83例高NLR组患者中，复发48例(57.8%)，无复发35例(42.2%)。两组患者肿瘤复发率比较，差异有统计学意义(χ2=11.701，P=0.001)。由此可见，相对于术前低NLR组患者，高NLR组患者更易出现复发。

2.4NLR与患者5年DFS和OS的关系 低NLR组5年DFS占比为67.2%，高于高NLR组的46.9%，差异有统计学意义(χ2=12.54，P<0.001)，见图2A。低NLR组患者5年OS占比为77.5%，高于高NLR组的55.4%，差异有统计学意义(χ2=19.698，P<0.001)，见图2B。

A.DFS生存曲线；B.OS生存曲线。

2.5影响患者DFS和OS的单因素及多因素分析 使用Kaplan-Meier方法将患者的临床病理特征分别进行单因素分析(表2)，结果显示，术前NLR、术前CEA水平、肿瘤分化程度、有无胸膜侵犯、N分期、TNM分期是影响肺腺癌患者DFS的显著因素(P<0.05)；吸烟史、术前NLR、术前CEA水平、肿瘤分化程度、有无胸膜侵犯、N分期、TNM分期是影响肺腺癌患者OS的显著因素(P<0.05)。采用COX比例风险模型，找出预测肺腺癌患者DFS与OS的独立预后指标，结果提示：有无胸膜侵犯、TNM分期及术前NLR是预测肺腺癌患者DFS的独立指标(P<0.05)，见表3；肿瘤分化程度、TNM分期及术前NLR是肺腺癌患者OS的独立预后因素(P<0.05)，见表4。

表2 影响肺腺癌患者DFS和OS的单因素分析

表3 影响肺腺癌患者DFS的多因素分析

表4 影响肺腺癌患者OS的多因素分析

3 讨 论

肺癌是我国最常见的癌症病种[7]，对人民群众健康造成严重危害。因此，有必要确定预测肺腺癌患者的预后因素，对复发高危患者实施早期干预。

近年来，炎性反应参与多种恶性实体肿瘤的发生、发展，这一理论得到了广泛的研究，并已成为一种潜在的、有前途的预后指标[8-9]。外周血NLR作为全身炎症标志物在被越来越多的研究，特别是其通过血常规就能获得，既快速、简便易得，又相对便宜。多项研究表明，高NLR与小细胞肺癌、胆囊癌等多种实体瘤的不良预后相关[8-9]。本研究中术前高NLR组患者的5年OS、DFS占比均低于术前低NLR组患者，差异均有统计学意义(P<0.05)。因此，术前NLR水平作为一种经济方便的指标能够很好地判断术后肺腺癌患者的复发及预后。

肿瘤的进展和转移受癌细胞生物学特性和肿瘤微环境的影响。肿瘤微环境包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管结构和各种炎症因子[10]。肿瘤微环境中的炎症在肿瘤生长、恶化和转移过程中起着至关重要的作用。炎症促进肿瘤血管生成，降低肿瘤对抗肿瘤治疗的敏感性。此外，其还促进促炎介质和免疫调节介质的释放，创造利于肿瘤发展的微环境[11]。肿瘤相关中性粒细胞不同于髓系来源的原始中性粒细胞和粒细胞亚群，它们通过产生肿瘤生长因子促进肿瘤生长和增殖，并抑制抗肿瘤免疫[12]。淋巴细胞监测细胞变异，并通过抑制肿瘤细胞增殖在肿瘤免疫应答中发挥重要作用[13]。NLR体现了肿瘤炎性反应与抗肿瘤炎性反应间的平衡状态。高NLR破坏了这种平衡状态，引起炎性反应往促进肿瘤的炎性反应方向进展，最后致使肿瘤患者不良预后[5-6]。王天辰等[14]研究表明，术前高NLR的非小细胞肺癌的OS和DFS更短。王高祥等[15]研究发现，术前高NLR组肺腺癌患者的生存率低于术前低NLR组,NLR是肺腺癌的独立预后因素。本研究均与上述研究结果一致。本研究中，肺腺癌患者的5年OS均比上述研究高，考虑与本研究中入组的患者中Ⅰ期占64.7%，而Ⅱ期占18.6%，Ⅲ期占16.7%，所以Ⅰ期患者占比较高，故患者的5年OS比其他研究要高。

关于NLR临界值的确定，目前国内外尚无统一的关于NLR与肿瘤预后关系的临界值。王高祥等[15]对根治术肺腺癌患者的研究中采用ROC曲线选取2.96为临界值，本研究根据ROC曲线得出NLR临界值为1.785。同一病理类型的肿瘤NLR值不同，考虑与患者的分期有关，肿瘤分期越晚，NLR临界值可能更高， ZHU等[16]研究肺癌患者与健康人群中NLR的区别发现正常范围内的白细胞计数不同，NLR的临界值也会不同，白细胞计数越低，NLR临界值也会更低，因此通过ROC曲线来决定NLR的最佳临界值，研究会更可靠。

研究发现，NLR的高低与新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)的严重程度有关，重型新冠肺炎患者的NLR水平高于非重型新冠肺炎患者[17]，高NLR提示脓毒血症患者预后更差[18]。由此可见，高NLR可能反映了机体的炎性反应情况及免疫系统的减弱，这可能影响许多疾病的预后。因此，NLR可能是反映机体一般状态的基准，具有很大的临床应用价值。

术前NLR检测简易快速、价格低廉，可以作为评判肺腺癌患者术后复发及生存率的预后指标。本研究显示，术前高NLR组患者术后复发风险较低NLR组高，因此在临床工作中应加强对这类患者术后的随访工作。由于本研究属于回顾性研究，且未对肺腺癌患者分期进行分层分析，样本量相对较少，存在偏倚，NLR对肿瘤的预后价值需要大样本多中心的前瞻性研究进一步证实，以推广其在临床中的应用。