粪菌移植治疗腹泻型肠易激综合征研究进展

傅伟强，黄才斌

(赣南医学院a.第一临床医学院2020级； b.第一附属医院消化内科，江西 赣州 341000)

肠易激综合征(IBS)是一组以腹痛、腹胀伴排便习惯及性状改变为主要症状的临床综合征，属于慢性功能性胃肠病[1]。尽管无实质性的结构及生理上的病变，但仍对患者的生活及工作造成严重困扰，肠易激综合征患者除了有上述功能性症状外，往往还伴有一系列其他疾病[2]。其病程缓慢，病情迁延不愈，费用支出高昂，给患者的身心造成极大困扰[3]。有研究[4]显示很多肠易激综合征患者均伴有焦虑或抑郁等心理疾病。按罗马Ⅳ标准[5]，目前把肠易激综合征分为腹泻型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)和不确定型IBS(IBS-U)4种亚型。IBS的全球总体患病率为8.8%，在北美/欧洲、亚洲、拉丁美洲等地区的患病率分别为8.1%、9.6%、17.5%[6]。IBS在我国尚缺乏大范围的流行病学调查，结合目前多个省市地区的调查报告，总体患病率在1.4%～11.5%之间[3，7]。相关研究[8]显示以上4种亚型患病率在IBS中约各占1/4，但我国以IBS-D为主，占肠易激总发病率的66.3%[9]。目前相关研究仍未对IBS的病因及发病机制有明确的阐述，学术界认为可能与内脏高敏感、黏膜通透性增加、肠动力异常、脑-肠轴改变等因素相关[10]。由于机制不明，目前治疗主要以缓解临床症状为主，如解痉剂、止泻剂、导泻剂及促动力剂等。随着相关研究的深入，肠道菌群被认为与IBS关系密切，肠道菌群失衡可能导致IBS的发生[11]。因此基于肠道菌群治疗IBS的益生菌、益生元、合生元等微生态制剂应运而生[12-13]，但治疗效果都差强人意，而对于重建正常的肠道微生态系统更为直接的粪菌移植(FMT)疗法越来越受到人们重视。本文拟就肠道菌群与IBS-D的关系及IBS-D粪菌移植治疗的作用、安全性等作一综述。

1 肠道菌群与健康

肠道具有人体最为主要和复杂的微生态系统，其内生活着数以百万计的微生物动态群落，有超过500个不同的种类，包含的基因是人的100倍[14-15]。且其中超过99%为专性厌氧菌，其余还包括需氧菌、兼性厌氧菌或其他种类微生物[16-17]。在正常情况下，尽管受到年龄、生活习惯、情绪等因素的影响，这些肠道菌群会在一定范围内波动，但仍保持动态平衡，与人体长期互利共生。肠道菌群组成的微生态系统具有构建肠道屏障、调控肠道免疫、参与物质代谢以及促进营养物质吸收等功能，在维持肠道微生态平衡和维护人体健康方面发挥着积极作用[18-19]。一旦这种平衡被破坏，将会诱发肠道代谢紊乱，影响免疫系统，从而导致各种疾病如炎症性肠病、IBS、肝脏疾病、肥胖、糖尿病等[14,20]。甚至有研究[21]证明，结直肠癌的发病与肠道菌群的失衡有直接关系。

2 肠道菌群与IBS-D

目前已有多项研究证实IBS患者体内存在肠道菌群失调情况，主要包括为菌群多样性、菌群构成比和定植部位改变[22]。IBS-D是我国肠易激发病率占比最高的亚型[10]，属于典型的引起肠道菌群失调症的疾病，肠道菌群的数目和种类改变更为明显。在IBS-D患者肠道菌群中，与健康者相比，双歧杆菌和乳杆菌菌群数量有下降趋势，而拟杆菌及梭状芽孢杆菌升高，肠道菌群定植抗力明显下降[23]。双歧杆菌及乳杆菌群落数量的下降会影响胆汁酸代谢，导致需经其催化转化的次级胆汁酸减少，初级胆汁酸淤积，而初级胆汁酸的增加不仅引起肠道渗透压增加，影响肠腔中水及电解质的吸收，而且可加速结肠转运，增加粪便频率和降低粪便黏稠度，这与IBS-D患者的腹泻有关[24]。同时，由于结肠内肠道菌群定植抗力的下降，使得原本定植于结肠的细菌大量向小肠方向逆向迁移，引起小肠细菌过度生长(SIBO)，而SIBO达一定程度后会出现腹痛、腹胀、腹泻及消化不良等症状[25]。而相关Meta分析[26]同样证实IBS患者体内存在SIBO情况，且相较于其他亚型，IBS-D患者的SIBO阳性率明显更高，进一步提示SIBO与IBS-D患者的临床症状存在联系。尽管IBS-D患者存在肠道菌群失调，但对于菌群改变是IBS-D的结果还是原因仍待明确，因此需要进一步的研究加以解析，但通过改善肠道菌群进而改善临床症状，已经成为治疗IBS-D的新途径。

3 FMT概念

FMT是指将供体粪便中的功能菌群通过粪菌胶囊、鼻饲管、胃/肠镜下喷洒、结肠镜、灌肠等途径移植至患者肠道中，通过“健康者菌群”的植入，提高有益菌群数量，改善原有肠道菌群失调，重建正常肠道微生态，进而改善临床症状，实现疾病的治疗[27]。早在1700多年前的东晋时期，葛洪就曾在其所著的《肘后方》中记载了用人粪清治疗食物中毒和严重腹泻，这是当时世界上最早将FMT治疗思想应用于人体治疗的文献记载[28]。随着现代医学的发展，1958年美国EISEMAN B首次将FMT疗法应用于伪膜性肠炎，取得了显著疗效，开启了FMT现代治疗的篇章[29]。自2013年美国将FMT写入临床医学指南，目前包括亚洲、欧洲在内的多个国家和地区将FMT应用于艰难梭状芽孢杆菌感染的治疗[30]。随着相关研究的深入，人们对肠道菌群微生态的认识逐渐加深，FMT为许多疾病的治疗提供了新的思路和方法，相继应用于溃疡性结肠炎及克罗恩病等疾病[31]。目前研究[32-33]发现，FMT在IBS、肥胖、肝硬化、糖尿病、代谢综合征等多种疾病的治疗方面也取得了不错的疗效。动物试验[34]显示接受IBS-D粪便微生物的无菌小鼠与接受健康者的小鼠相比出现更快的胃肠道转运表现，提示粪便菌群的治疗价值。

4 FMT治疗IBS-D的效果

4.1 肠道菌群改变

目前，有研究[35]结果表明，FMT有助于恢复IBS患者肠道微生物群及其功能，FMT治疗后的IBS患者肠道菌群的丰度及多样性增加。郭锐芳等[36]的一项随机对照研究纳入了42例IBS-D患者，将其分为对照组和治疗组，对照组予口服益生菌制剂，治疗组除益生菌制剂外，另予FMT治疗，评估2组治疗后的疗效并观察治疗前后肠道菌群的数量及种类有无变化。结果发现2组治疗后腹泻症状均较前有明显缓解，且患者肠道菌群改变明显，以乳酸杆菌和双歧杆菌为主的有益菌显著增多；进一步分析发现，治疗组疗效显效率及菌群数量增加均明显高于对照组，提示通过改变患者肠道菌群有可能改善IBS-D患者临床症状，且FMT治疗效果可能更优。HALKJ☞R等[37]的研究同样支持以上观点，同时还发现FMT治疗对肠道菌群的影响具有一定持续性，接受FMT治疗的IBS-D肠道菌群逐渐接近供体微生物群。GOLL等[38]的一项关于IBS接受FMT及安慰剂的随机对照试验结果显示，与接受安慰剂组相比，无论是IBS-M还是IBS-D组，接受FMT患者肠道菌群丰度及多样性均显著增加，且向供体微生物菌群特征趋同，在拟杆菌及厚壁菌上这种趋势更为明显。值得注意的是，上述研究均未对FMT治疗术后的患者长期随访，FMT治疗后短期内肠道菌群有所改善值得肯定，但对其术后长期肠道菌群变化还不清楚，需要进一步的研究加以明确。

4.2 临床症状缓解

MIZUNO等[39]招募了10例IBS患者，其中包含8例IBS-D患者，评估其接受FMT治疗后4周及12周疗效，结果显示术后4周有6例患者的腹胀、腹泻等症状及粪便性状得到改善，其余患者术后12周与术后4周相比无明显变化。进一步研究发现，症状缓解患者肠道双歧杆菌及其所接受的供体粪菌中双歧杆菌丰度均明显高于治疗无效组，且患者双歧杆菌丰度在FMT治疗后4至12周呈下降趋势，表明双歧杆菌在改善IBS患者临床症状上发挥着某种积极作用，FMT有可能通过改变患者肠道菌群进而改善IBS患者的临床症状，但效果持续时间有限。HOCQUART等[40]报道1例IBS-D合并复杂性尿路感染的女性患者行FMT治疗后排便次数下降及粪便黏稠度改善，腹泻症状改善，且尿路感染次数也有所减少。MAZZAWI等[41]的一项研究纳入了16例接受FMT治疗的IBS-D患者，同时招募12名健康者作为对照组，比较FMT治疗前后患者症状，结果显示治疗3周后IBS-D患者症状在不同领域都有显著改善，IBS严重程度评分系统下降。尽管FMT在缓解IBS-D症状上已体现出前景，但相关研究仍有不同结论。ARONIADIS等[42]在中至重度IBS-D患者中进行了一项随机双盲对照试验，对粪菌移植治疗后的IBS-D患者随访12周，发现接受FMT胶囊的患者粪便微生物虽然与治疗前相比有差异，但在临床症状改善方面的效果并未优于安慰剂胶囊。其原因可能与选取的患者临床症状均较重，单一FMT治疗难以控制症状有关。同时，以上研究只评估治疗后12周的疗效，未取多个时间节点连续性分析，不能排除治疗有效但持续时间较短的可能。

4.3 有效持续时间

MAZZAWI等[43]的一项研究纳入了13例IBS-D患者，随访其FMT术后1、3、12、20及28周治疗情况，结果显示治疗3周后IBS-D患者粪便性状黏稠度提高，症状严重程度评分明显下降，同时症状改善时间可长达28周。叶小研等[44]对15例常规治疗无效的IBS-D患者采用FMT治疗，取治疗后1个月和6个月作为临床疗效和安全性评估节点，结果显示治疗后粪便性状以及临床症状均有所改善，且在症状改善程度上治疗后6个月和1个月无显著差异，提示FMT疗效可至术后6个月。但此研究未设对照组，随访时间亦较短，难以评价其远期疗效。JOHNSEN等[45]的试验纳入83例中、重度IBS-D或IBS-M患者并将其分为2组，治疗组予“健康者”粪菌菌液，对照组则移植从自身粪便中提取的菌液，治疗3个月后治疗组和对照组症状改善率分别为65%和43%，差异有统计学意义，但在后期随访中发现，1年后治疗组和对照组的临床症状改善情况无明显差别。目前，FMT对改善IBS-D患者临床症状仍处于探索阶段，FMT疗效在短期内值得肯定，但相关研究显示远期疗效与安慰剂相比无显著差异，甚至更差。因此，若FMT疗法仅在短期内有效而未能长期维持，仅仅通过抑制症状不能解决根本问题，无疑使患者在时间、经济、心理上受到持续的伤害。目前相关研究样本量均较少，且鲜有研究不同严重程度的IBS患者对FMT治疗的疗效差异，不清楚其反应有无不同。期待未来进行更多的大样本、多中心随机对照临床试验(RCT)予以明确FMT的疗效。

5 FMT途径的选择

FMT的途径包括粪菌胶囊、鼻胃管、胃/肠镜下喷洒、结肠镜、灌肠等，其中在治疗IBS-D方面应用较多的是口服胶囊、结肠镜和灌肠。关于FMT给药方式的研究，一项纳入1309例艰难梭菌感染患者的荟萃分析[46]显示，肠镜下给药疗效优于灌肠及鼻胃管，但与口服粪菌胶囊无显著差异。而有关FMT治疗肠易激综合征的荟萃分析[47]显示与肠镜下给药或鼻胃管给药治疗效果相比，口服粪菌胶囊呈劣势。粪菌胶囊考虑到口服原因受限于胶囊大小，导致所含菌群剂量不足，这可能与其效果欠佳有关。同时，粪菌胶囊由口入胃肠道，更容易受到胃酸及胰酶等消化酶的影响,导致移植菌群受到损害。另外，粪菌胶囊难以人为控制其运动轨迹，可能滞留于胃内而难以保证到达指定作用部位。相比之下,使用结肠镜进行FMT前,往往需要服用导泻剂清肠,这可能会使得定植于肠道黏膜表面的菌群随粪便排出，改变原有的肠道微生物群落，更有利于移植菌群的种植定居,从而改善临床症状。但结肠镜途径也存在内镜操作的风险，比如穿孔、出血、感染等。另外，考虑到IBS-D患者容易出现小肠细菌过度生长现象[25]，这对FMT疗效的影响也尚不清楚。可见，不同FMT移植途径都有其利弊，且不同移植途径取得的效果可能完全不同，对于IBS-D患者来说，需要依据自身情况衡量利弊，选择最适合自身的方案。目前有关不同FMT移植方式治疗IBS-D的疗效的临床试验缺乏,需要进一步RCT予以证实。

6 FMT的安全性

自FMT应用以来，其有关安全性研究主要集中在难辨艰难梭芽孢杆菌感染方面，几乎没有严重不良反应，大多数患者在接受FMT治疗初期可能出现腹胀、腹泻和嗳气等症状，多为一过性，一般数天后症状自然消失[48]。然而有关FMT在IBS治疗上的安全性研究仍然较少,目前，大多数报道显示，粪菌移植较为安全，不良事件多为轻度至中度，如腹痛、肠胀、大便次数增加、便秘、呕吐等，这些不良事件多为自限性，不需要特殊干预[42]。但关于FMT的长期安全性，目前缺乏相关报道。此外，如何确定“合适的健康供体”也是需要考虑的问题。目前有研究[32-33]表明移植健康者的粪菌在治疗肥胖及糖尿病等多病因慢性疾病上有显著成效，这同时也带来一个问题，如何确保供体的选择是健康的，肠道菌群号称人体基因库，如何保证移植的粪菌不带有某种致病菌或致病基因，移植这种“有害粪菌”是否会导致机体远期出现感染、代谢性疾病或消化道肿瘤等疾病。因此，FMT移植的安全性仍需高质量的随访数据来证明。

7 小结与展望

目前，随着研究的深入，已证实肠道菌群失调与IBS-D发生发展关系密切，但对于菌群改变是IBS-D的结果还是原因仍待明确，需要进一步的研究加以解析。尽管具体机制仍未能完全阐明，但对于重建正常的肠道微生态系统更为直接的FMT疗法，在改善肠道菌群、缓解临床症状上短期内已取得不错疗效，且安全性高，无严重不良反应，已体现出其在治疗IBS-D的方面的优越性，有较好的临床应用前景。但有一个值得注意的问题，在远期疗效上FMT疗法并不令人满意，而目前研究却未能对术后远期患者的肠道菌群情况进行研究。因此，未来研究应当分析FMT术后远期患者的肠道菌群特征，将其与术前、术后短期内菌群比较。远期疗效不佳的患者，若其菌群特征与移植后短期菌群相似，表明肠道菌群改变不足以改善IBS-D症状，或肠道菌群失调仅是IBS-D疾病临床表象，并非是其原因。若患者远期肠道菌群恢复至原有状态，表明供体移植菌群未能定植于受体肠道，这可能与IBS-D患者肠道内生态环境相关，而这又受到个体年龄、饮食习惯、生活环境、甚至遗传等因素影响。因此，或可以在FMT治疗同时，改善IBS-D患者的饮食习惯和生活方式，这可能对其远期疗效有关，这需要未来更进一步的研究证实。FMT的临床应用仍面临很多问题，如FMT供体筛选及制剂制备繁琐，移植途径、频次和剂量等存在差异，因此可建立健康群体的“粪菌银行”，结合患者自身情况实行个体化治疗。另外，FMT长期应用的不良反应和远期危害也需要未来更高质量的前瞻性临床研究予以明确。此外，人们大众普遍对粪便有厌恶之情，如何消除大众对粪菌的抵触心理也是需要解决的问题。