甲状腺相关性眼病危险因素的研究进展

喻欣怡，章余兰，吴叶萌

(南昌大学第二附属医院眼科，南昌 330006)

甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是一种与甲状腺相关的自身免疫性疾病，主要的眼部体征为上眼睑退缩、眼球突出、眼睑以及结膜水肿、限制性眼外肌病以及视神经功能障碍，患者可出现畏光流泪、视力模糊以及复视等相关眼部不适症状[1]。TAO通常呈自限性过程，但多数患者表现为持续反复发作，大部分患者初发时眼部症状轻微，眼部功能受累情况少见，视力受威胁的中重度患者则更罕见，并且大多数轻度患者的病情在一定时期内能够自发缓解，仅少数随着时间的推移逐渐发展为更严重的形式[2]，但该病的发展恶化影响患者的面部容貌，视力下降使日常生活受到负面影响，生活质量逐渐降低，部分患者伴有严重的情绪障碍，甚至抑郁发作以及精神错乱，使其自杀死亡率及风险呈增高趋势[3]。因此，认识TAO的相关危险因素以及采取相关预防措施，将有助于减少该病的发生以及延缓疾病的进展。本文就TAO发生发展的相关危险因素进行综述。

1 遗传因素

TAO的发生与甲状腺功能亢进(甲亢)一样具有遗传倾向，它是一种多种基因遗传模式的自身免疫病，具有复杂的遗传基础，由多个易感等位基因与其他非遗传因素共同作用，以往研究表明人类白细胞抗原(HLA-DR),细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA-4)和细胞因子白细胞介素(IL)相关基因和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因以及TSHR等基因与TAO的发生发展存在着一定的联系[4-8]，HLA-DR多表达于患者眼眶成纤维细胞内和淋巴细胞内，有学者对我国台湾地区患有弥漫性甲状腺毒症(GD)的患者进行了基因多态性研究，共纳入了468例研究对象，其中200例TAO患者以及268例对照，结果发现人类白细胞抗原Ⅰ类区，PRR3和ABCF1基因的2个新单倍型以及GNLI和PRR3的单倍型与TAO的发生密切相关[4]。最近一项对于CTLA-4基因的遗传多态性的研究发现在对照组和实验组中单倍型Crs733618和Crs16840252的基因型频率存在显著差异，其基因型增加了TAO发生的风险[5]。

IL相关基因和TNF-α基因在眼眶病的发生与发展中起重要作用，其指导生成的IL与TNF-a作为活跃的免疫炎性介质高表达于甲状腺与眼眶组织并诱导发生炎症反应。IL基因位点与TAO的发生有密切关系，WONG等[6]研究发现IL1A中的rs1800587是TAO的生物遗传标记，与疾病的发展密切相关，而YANG等[7]指出，TNF-α-863C>A,-238G>A和-308G>A的频率与甲状腺相关抗体的水平呈正相关，TNF-α-863基因多态性则是TAO联合重症肌无力发生的重要危险因素。BUFALO等[8]对巴西人群体内TSHR内含子多态性的遗传易感性进行研究，发现rs12885526的GG基因型患者发生TAO的风险增加了3倍(OR=2.940)，但不影响疾病进程。总之，目前对于遗传因素在TAO发展过程中的具体机制尚不明确，还有待需大量的研究来探索和验证。

2 吸烟

吸烟被公认为是TAO发生、发展及恶化的关键危险因素，不仅能够促进TAO的进展与恶化，增加疾病的患病率，而且能够以剂量依赖的方式减弱免疫抑制剂和放射性治疗的疗效[9]。1987年首次报道吸烟与TAO有关，后来吸烟对眼病的影响逐渐被证实，主动吸烟者患TAO的风险明显比不吸烟者大，国外学者[10]曾对253例患有甲亢的患者进行了1年的随访研究，发现在吸烟人群中TAO的发生率升高了1.3倍，眼球突出和复视的发生率分别增高了2.6倍和3.1倍，吸烟使TAO的发生率以及严重程度明显高于非吸烟者，且与每天吸烟的根数成正比,呈明显的剂量反应关系。在一项针对澳大利亚人群的研究[11]中发现，TAO在吸烟患者中也更为常见和严重，吸烟者比非吸烟者患眼眶病的概率增加了2.07倍，吸烟已成为TAO发生与发展的重要危险因素。2020年有文献[12]报道，与非吸烟者相比，吸烟者经放射性碘治疗后甲亢复发概率增高，需要接受更多剂量的碘治疗，吸烟降低了放射性碘治疗的疗效，且预防性使用类固醇激素可有效减轻碘治疗后吸烟患者的眼部症状。

吸烟产生的烟雾对患者眼睛具有直接激惹作用，可促使眼睛流泪，出现烧灼等不适感，而烟雾中的成分可以诱导机体发生氧化应激反应，间接地诱发眼眶内组织内活性氧的产生，从而导致眼眶的炎症反应。国外有文献[13]报道，患者眼眶内的成纤维细胞对香烟烟雾提取物的反应性显著增高，同时促进组织纤维化相关基因表达，使组织内结缔组织生长因子以及细胞内转化生长因子-β1和白细胞介素-1β的含量增加,从而改变眼眶组织的微环境，促使眼眶成纤维细胞增殖与纤维化。另外，与非吸烟患者相比，吸烟患者早期基因(IEGs)、IL-1β和IL-6在眼眶脂肪细胞内高表达，诱导眼眶免疫炎症反应和大量脂肪组织生成[14]，眼眶脂肪组织的增加和成纤维细胞的增殖共同诱导或者加重疾病的进展。

3 放射性碘治疗史

目前，甲亢主要采取抗甲状腺药物、放射性碘治疗以及甲状腺切除术治疗，而瑞典学者以往研究报道放射性碘治疗甲亢是加重和诱发TAO的关键因素[15]。中国学者对425例患者分别给予放射性碘和甲硫咪唑治疗并进行2年随访，其中接受碘治疗的202例患者中有76例(38%)观察到眼病的发展与恶化，而接受甲硫咪唑的215例患者中恶化的有40例(19%)，并且碘治疗增加了甲亢的复发的风险[16]。另外一项研究[17]纳入1773例TAO患者，对其治疗方式与眼病病程之间的关系进行系统评价发现与药物治疗相比，碘治疗对TAO的发展与恶化有显著影响(OR=2.25),而甲状腺切除术有益于轻度、中重度活动性患者眼部症状的改善。

在接受碘治疗的患者中TAO的发生率明显更高，在吸烟者中更为明显，其原因可能与放射性碘可引起甲状腺自身抗原的暴露从而再次诱发免疫炎症反应以及引起的甲减有关。研究表明放射性碘治疗可以使促甲状腺素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)含量增加[18]，从而触发甲状腺与眼眶之间的联系，引起眼眶免疫炎症反应[19]。甲状腺功能减退是放射性碘治疗的一个严重并发症，发生率高，常见于治疗后6～8周的患者，可以加重眼病的进展与恶化[20]。国内有文献[21]报道,在放射性碘治疗后的Graves’病患者体内TRAb、TPOAb、TGAb和TNF-α含量的升高以及短期内FT3的增高与甲状腺相关性眼病的发生有关。

4 甲状腺功能异常

甲状腺功能异常也是眼病发生与加重的危险因素,TAO可发生于甲亢、甲状腺功能正常、甲减或桥本甲状腺炎患者，其中甲亢是TAO的高发因素。国外学者对461例患者进行流行病学调查发现,高达95.7%的TAO患者并发甲亢，仅有4.3%的患者甲状腺功能正常或甲减，大多数在出现甲状腺功能异常之后数月内可出现眼部病变，严重影响生活质量以及工作能力[22]。另有研究[20,22]发现，甲亢或甲减的持续时间越长，TAO发生的概率越大，眼部的症状也更加严重，这与甲状腺功能异常造成的自身免疫反应密切相关。经放射性碘或药物治疗后，甲状腺功能正常患者的TAO临床症状改善，而甲亢和甲减的患者出现TAO病情恶化或新发，且与治疗类型无关[23]。

5 低硒

硒是一种人体必不可少的微量元素，在甲状腺中分布广泛，它作为一种抗氧化剂，同时具有抗炎和提高人体免疫功能的作用，对甲状腺功能和甲状腺相关激素的分泌具有重要影响。我国东北三省是硒含量较为缺乏的地方，中国学者针对东北地区碘摄入充足患者的一项研究发现低血清硒是甲状腺自身免疫异常的关键因素[24]，有文献报道TAO患者血清中硒蛋白的降低与炎症表达有关[25]。一项对于澳大利亚缺硒的人群研究[26]发现，排外吸烟、年龄、甲状腺切除术等相关因素影响后，TAO患者血清中的微量元素硒的水平仍明显低于GD患者,并且眼病的严重程度与硒含量下降呈正相关，硒的缺乏可能是TAO的一个独立危险因素。

硒元素作用机制可能是通过中和活性氧、减少相关炎性细胞因子分泌并且抑制TPOAb以及TRAb的生成等途径来减轻TAO患者的眼部症状[27]。硒元素的补充疗法对TAO患者的治疗有益，MARIN等[28]对轻度TAO患者进行了一次为期6个月的亚硒酸钠补充疗程并进行随访发现，与对照组相比TAO患者眼部症状和体征得到有效缓解和改善，生活质量提高，硒可有效改善轻度TAO患者的病情并延缓其病情进展。

6 高血脂

人体中高含量的血脂也是TAO的一个重要影响因素。血脂的分类主要包括总胆固醇、甘油三脂、血清低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，人体中血脂含量的水平与TAO的发生发展密切相关。有学者[29]对250例TAO患者血脂水平进行评估，发现合并甲亢与无TAO表现的甲亢受试者，其体内的血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显升高，且眼部症状更加严重，CAS评分与血脂水平呈正相关，高血清胆固醇症可能是诱发TAO的一个新的关键因素。另有文献[30]报道，服用他汀类降脂药物可以减少40%的GD患者向TAO转化的风险，控制血脂的水平有助于改善病情或者降低疾病的发病率。

7 肠道微生物

肠道微生物参与多种自身免疫性疾病的发生发展。有文献[31]报道，TAO患者具有明显的肠道菌群特征，其体内肠道微生物菌群的多样性显著降低，拟杆菌群的比例显著增加，且拟杆菌群与眼眶内脂肪生成呈正相关。肠道微生物可以调节眼病的临床表现并影响其疾病进程[32]。中重度TAO患者体内肠道菌群与眼病相关性状(CAS评分、TRAb、TPOAb、TGAb)存在着一定的联系，可诱导TAO患者眼部症状的发生，并且肠道微生物菌群与TRAb有潜在关联[33]，该作者为TRAb与肠道菌群之间诱导的免疫反应相互作用提供新的见解。

8 其他因素

有研究[34]发现，TAO患者体内血清25(OH)D的水平明显低于GD患者，控制吸烟和放射性碘治疗等相关因素并未影响这一统计学的差异，维生素D作为一种已知的免疫调节剂，其含量的缺乏与TAO的发生发展有关。对波兰人群研究[35]显示，TAO患者体内的rs2228570C等位基因频率增加，提示维生素D受体基因中的rs2228570的C等位基因与TAO的发生相关。另外，糖尿病患者伴发TAO的人群数量在逐渐增加，糖尿病与TAO的发病相关，且T2DM患者发生TAO的概率更高且症状更严重，已成为发生严重TAO的最大危险因素，TAO病变严重程度与糖尿病持续时间和糖尿病性血管病变以及肥胖密切相关[36]。其他因素如女性、中老年等也具有诱发TAO的危险[37]。

9 结语

TAO的发生与发展过程复杂，是多种危险因素共同参与的结果，其发生与吸烟、遗传、放射性碘治疗等因素密切相关。TAO患者应严格戒烟，远离二手烟，严格监控甲状腺功能以及血糖血脂等相关健康指标水平，以延缓和预防病变的发展，将危险因素控制在最小范围。TAO是一种影响患者生活质量的慢性疾病，尽管在初发时眼病症状轻微，但疾病程度和活动性会随着时间的推移以及其他影响因素的发生而逐渐进展。因此，了解TAO的相关危险因素，适当预防，密切关注病情进展并给予及时干预至关重要。