DMF促进的1,1-二芳基乙烯的偕-二氟烷基化反应

杨 婷, 王富强, 李典军, 杨金会*

(1.宁夏大学 化学化工学院,宁夏 银川 750021; 2.宁夏大学 省部共建煤炭高效利用与绿色化工国家重点实验室,宁夏 银川 750021 )

有机化合物中引入二氟烷基可显著改善有机化合物的生化性质[1]，如在医药方面,可增加药物分子的代谢稳定性,增强其生理特性,包括吸收、新陈代谢等[2].因此,二氟烷基类化合物的高效合成受到广泛关注[3—4]. 然而,大多数研究集中在芳香族化合物的偕-二氟烷基化反应[5],有关烯烃的二氟烷基化反应研究较少.一般,烯烃的二氟烷基化反应包括,通过烯基卤化物的二氟烷基化[6]、卤代二氟乙酸乙酯与烯烃的交叉偶联反应、炔烃的自由基加成反应[7]及过渡金属催化的烯烃脱羧二氟甲基化反应[8].

二氟烷基化芳基乙烯类化合物是有机合成中一类重要的中间体[9].2015年,Yutao He等报道了钯催化末端炔烃、硼酸和二氟碘乙酸乙酯的3组分反应[10],合成多种偕-二氟烷基化烯烃类化合物(式(1)).2017年,Junqing Liang等报道了钯催化炔烃、芳基硼酸及碘代二氟苯乙酮的3组分反应[11],实现了偕-二氟烷基化烯烃类化合物的合成(式(2)).2019年,Domaski等报道钯催化下的末端炔烃、芳基碘化物[12]或芳基硒化物[13]与全氟烷基碘的3组分反应,并高效地获得含全氟烷基的三取代或四取代烯烃(式(3)～(4)).然而,这些过渡金属催化的多组分、多氟烷基化反应往往反应体系较复杂.因此,通过简便的方法将偕-二氟烷基直接引入烯烃或炔烃合成偕-二氟烷基化烯烃类化合物,是一项挑战性的任务.笔者报道一种在无催化剂、无氧化剂以及其他添加剂条件下,多氟烷基化试剂、芳基乙烯合成偕-二氟烷基化芳基烯烃的新方法.以1,1-二苯基乙烯为原料、二氟碘乙酸乙酯为二氟烷基化剂,通过分子间的自由基加成偶联反应,制备二氟苯基烯酸乙酯类化合物(5).并在最佳反应条件下,对底物扩展及反应可能的机理进行探索.该方法绿色环保、简单高效,产物经直接分离纯化即可得到二氟苯基-烯酸乙酯类衍生物.

1 实验

1.1 试剂与仪器

2-甲基二苯甲酮(98%,阿拉丁试剂(上海)有限公司)、3,4-二甲基二苯甲酮(99%,阿拉丁试剂(上海)有限公司)、4-氯二苯甲酮(99%,阿达玛斯试剂有限公司)、苯基环戊基酮(98%,阿拉丁试剂(上海)有限公司)、对苯基二苯甲酮(99%,阿达玛斯试剂有限公司)、1,1-二苯乙烯(99%,阿达玛斯试剂有限公司)、二氟碘乙酸乙酯(97%,百灵威科技有限公司)、正丁基锂(2.5 mol/L,阿达玛斯试剂有限公司)、甲基三苯基溴化膦(98%,阿拉丁试剂(上海)有限公司)、甲醇(分析纯)、超干四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN,阿达玛斯试剂有限公司)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、石油醚、无水硫酸钠、硅胶板、硅胶(200～300目).

加热磁力搅拌器(RCT基本型,德国艾卡集团)、低温搅拌反应浴(郑州长城科工贸有限公司)、旋转蒸发仪(布琦R100基本型,瑞士步琦有限公司)、傅里叶核磁共振仪(NMR,德国布鲁克集团，AVANCE Ⅲ 400 MHz)、高分辨质谱仪(HRMS,美国赛默飞世尔科技公司,LTQ Orbitrap XL).

1.2 实验方法

1.2.11,1-芳基烯烃的合成 合成路线:

根据文献[14]报道,在氩气保护下,于-78 ℃将正丁基锂(2.5 mol/L 正己烷,4.4 mL,11 mmol)缓慢滴加到甲基三苯基溴化膦(3.56 g,10 mmol)的THF溶液中(100 mL).搅拌30 min,将芳基酮类化合物(11 mmol)滴加到反应体系中(若为固体,则溶于5 mL THF溶液中再滴加).继续反应,通过TLC检测反应完成.缓慢升温至室温,滴加干燥的CH3OH(20 mL)淬灭反应混合物.然后通过减压蒸馏蒸除溶剂.最后通过柱色谱分离(洗脱剂为正己烷)、纯化,得到1,1-二芳基烯烃类化合物1.

1.2.2二氟芳基烯酸乙酯的合成 合成路线:

将1,1-二芳基烯烃(0.6 mmol)、二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)、DMF(4 mL)依次加入经火焰干燥的反应管,并加入磁子.同时,低温换气,确保反应在氩气条件下进行.在一定温度下反应一段时间,通过TLC监测反应进程.通过乙酸乙酯萃取分离水相,合并有机相.加入无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产物.通过硅胶柱层析纯化得到最终产物2，反应方程式：

1.3 条件优化及结果分析

以1,1-二苯乙烯1a和二氟碘乙酸乙酯的反应为模板(式(8))分别考察不同气氛、溶剂、物质的量比、温度以及反应时间对反应产率的影响,由此得到该反应的最佳反应条件.

1.3.1氛围对反应产率的影响 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯为原料,MeCN为溶剂,在反应物的物质的量比为1∶1,反应温度为90 ℃,反应时间为10 h条件下,考察反应气氛对产率的影响(表1).

表1 反应气氛对化合物2 a产率的影响

由表1可知,当其他条件一定,该反应在空气中不发生反应,在氩气中反应的产率为17%.由此,选择氩气作为保护气.

1.3.2溶剂对反应产率的影响 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯为原料,控制其反应物的物质的量比为1∶1,反应温度为90 ℃,反应时间为10 h,考察溶剂对产率的影响(表2).

表2 溶剂对化合物2 a产率的影响

由表2可知,当其他条件不变,以DMF为溶剂时,反应的产率最高(58%),以MeCN,NMP,DMSO为溶剂时,反应产率较低.因此,该实验选择DMF溶剂.

1.3.3反应物的物质的量比对反应产率的影响 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯为原料,DMF为溶剂,在反应温度为90 ℃、反应时间为10 h条件下,考察反应物的物质的量比对产率的影响(表3).

表3 反应物的物质的量比对化合物2 a产率的影响

由表3可知,当其他条件不变,反应产率随着二氟碘乙酸乙酯用量的增大先增加后降低,当n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5时,反应的产率最高(79%).因此,该反应选择n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5.

1.3.4反应温度对产率的影响 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯为原料,DMF为溶剂,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反应时间为10 h时,考察温度T对反应产率的影响(表4).

表4 温度对化合物2 a产率的影响

由表4可知,当其他条件不变,反应产率随着反应温度的增加而增加,但当温度增加到一定值时产率降低,当T=90 ℃时,反应的产率最高(79%).因此,该反应选择T=90 ℃.

1.3.5时间对反应产率的影响 以1,1-二苯乙烯、二氟碘乙酸乙酯为原料,DMF为溶剂,在n(1,1-二苯乙烯)∶n(二氟碘乙酸乙酯)=1.0∶2.5,反应温度为90 ℃时,考察时间t对反应产率的影响(表5).

表5 时间对化合物2 a产率的影响

由表5可知,当其他反应条件不变,反应产率随着时间t的增加先增大后减小,当t=12 h时,反应的产率最高(84%).因此,选择反应的时间为12 h.

综上所述,在最优反应条件下,即氩气保护,以DMF为溶剂,二氟碘乙酸乙酯为1.5 mmol,反应温度为90 ℃,反应时间为12 h,反应的产率达84%.

1.4 底物适用性的探究

在最优实验条件下,对含有不同取代基的苯基烯烃类衍生物进行研究.以1,1-二苯乙烯与二氟碘乙酸乙酯反应为模板(式(9)),在最佳反应条件下进行底物适用性探究(表6).

表6 底物适用性的探究

由表6可知,底物适用性良好,多种给电子基团(2b,2c)和吸电子基团(2d,2e)取代的二苯乙烯类底物皆能以较好的产率得到目标产物.而当其中一个苯环被烷基(2f)取代时,其目标产物的双键位置发生变化,但产率仍然较高.

2 结果与讨论

2.1 结构表征

2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯(2a):无色油状液体,产率为84%,Rf= 0.31 (洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc)= 20∶1);1H-NMR (400 MHz,CDCl3，δ):7.40～7.34 (m,3H),7.34～7.27 (m,3H),7.25(d,J= 5.6 Hz,2H),7.23～7.16 (m,2H),6.27 (t,J= 11.8 Hz,1H),3.90 (q,J=7.2 Hz,2H),1.16 (t,J= 7.2 Hz,3H).13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.73,163.40,163.06,151.10,140.57,137.18,129.98,129.96,129.94,129.21,128.70,128.51,128.11,128.01,119.88,119.60,119.32,62.87,13.78;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.88,-90.92.HRMS (ESI),m/Z=[M + Na]+,理论值为325.101 1,测试值为325.100 2.

2,2-二氟-4-苯基-4-邻甲基苯基-3-烯酸乙酯(2b):淡黄色油状液体,产率为81%,Rf= 0.45(洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～7.21 (m,9H),6.38 (t,J= 22.8 Hz,1H),3.93 (q,J= 6.8 Hz,2H),2.11 (d,J=32.4 Hz,3H),1.50～0.99 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.67,163.33,163.29,163.00,151.93,151.83,151.74,150.21,150.11,150.02,141.47,138.86,137.63,136.59,135.78,130.60,130.28,130.26,130.03,129.49,129.20,129.06,128.68,128.63,128.55,128.36,127.95,126.86,125.72,125.28,122.06,120.01,119.75,119.71,119.45,62.73,62.71,20.16,19.71,13.61,13.58;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,- 90.49,-90.52. HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+，理论值为317.134 7,测试值为317.134 8.

4-(3,4-二甲基苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2c):黄色油状液体,产率为88%,Rf= 0.37 (洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc) = 70∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.31～6.88 (m,8H),6.23 (t,J= 10.4 Hz,1H),3.88 (q,J= 7.2 Hz,2H),2.26(d,J= 10.1 Hz,6H),1.21～1.12 (m,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.92,163.58,163.24,151.14,151.04,140.79,138.10,138.01,137.29,137.12,136.68,136.18,134.57,130.91,129.92,129.89,129.87,129.67,129.25,129.01,128.95,128.51,128.35,128.00,127.95,127.47,125.55,119.15,118.82,118.53,118.25,112.72,110.29,62.75,62.71,19.85,19.74,19.67,19.61,13.71,13.65;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.46,-90.49,-90.52.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理论值为331.150 4,测试值为331.150 4.

4-(4-氯苯基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2d):淡黄色油状液体,产率为89%,Rf= 0.24 (洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc) = 100∶1).1H-NMR (400 MHz,CDCl3,δ):7.52～7.11 (m,9H),6.26 (td,J= 11.9,7.4 Hz,1H),3.95 (dq,J= 41.9,7.2 Hz,2H),1.18 (dt,J= 18.7,7.2 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):163.84,163.67,163.50,163.33,163.17,163.00,149.98,149.88,149.79,140.06,138.92,136.61,135.59,135.24,134.71,131.24,131.22,131.20,129.83,129.81,129.79,129.36,129.23,128.86,128.64,128.54,128.31,128.17,127.89,120.14,119.86,119.79,112.41,63.02,62.90,62.88,13.75,13.70;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-90.95,-90.99,-91.72,-91.75.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理论值为337.080 1,测试值为337.080 2.

4-([1,1’-联苯]-4-基)-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2e):橙色油状液体,产率为96%,Rf= 0.45 (洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc)= 30∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.67～7.27 (m,14H),6.33 (t,J= 11.5 Hz,1H),4.07～3.86 (m,2H),1.25～1.10 (m,3H);13C-NMR (101 MHz,CDCl3,δ):163.85,163.51,163.18,150.56,141.97,140.56,140.37,140.24,139.29,137.01,136.12,130.44,129.94,129.22,128.92,128.70,128.49,128.38,128.11,127.75,127.11,126.66,119.63,119.35,119.07,115.08,112.65,62.85,13.74;19F-NMR(376 MHz,CDCl3,δ):-90.70.HRMS (ESI),m/Z=[M + H]+,理论为值379.150 4,测试值为379.150 4.

4-环戊基-2,2-二氟-4-苯基-3-烯酸乙酯(2f):橙色油状液体,产率为83%,Rf= 0.34 (洗脱剂为V(石油醚)∶V(EtOAc)= 100∶1).1H-NMR(400 MHz,CDCl3,δ):7.39～7.12 (m,5H),3.81 (q,J=7.2 Hz,2H),3.22 (t,J= 15.1 Hz,2H),2.68～2.37 (m,2H),2.37～2.06 (m,2H),1.73 (t,J= 6.9 Hz,2H),1.65～ 1.52 (m,2H),1.10 (t,J= 7.1 Hz,3H);13C-NMR(101 MHz,CDCl3,δ):164.39,164.06,148.76,142.03,128.63,127.92,126.44,121.32,118.28,115.78,62.50,40.65,40.41,40.17,33.01,31.41,31.08,29.73,26.71,26.32,24.44,13.66;19F-NMR (376 MHz,CDCl3,δ):-103.04,-103.08,-103.12.HRMS(ESI),m/Z=[M + H]+,理论值为295.150 4,测试值为295.150 5.

2.2 反应机理推测

基于上述实验结果和文献报道[15—19],推测该反应可能经历了自由基历程(图1).以1,1-二苯基乙烯( 1a )与ICF2CO2Et反应为例.首先,DMF促进C—I断裂形成二氟烷基自由基A(·CF2CO2Et).这可能是由于DMF与ICF2CO2Et存在偶极-偶极相互作用而引起的,类似于Hoffmann-LÖffler反应[20—21].然后,将自由基A加成到1,1-二苯乙烯中,得到自由基中间体B.自由基中间体B在反应介质中被氧化成碳正离子中间体C.该中间体C受到亲核试剂碘的进攻,生成中间体D.中间体D通过释放碘化氢转化为2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯2a.

图1 可能的反应机理

3 结论

1,1-二苯乙烯(0.6 mmol)与二氟碘乙酸乙酯(1.5 mmol)反应发生自由基加成反应.以无水DMF为溶剂,在氩气保护下加热至90 ℃,反应12 h,获得产率为84%的2,2-二氟-4,4-二苯基-3-烯酸乙酯.提出无催化剂条件下,发生自由基加成反应的可能反应机理.

该反应底物的适用性良好,多种给电子基团和吸电子基团取代的二芳基乙烯类底物皆能以较高的产率得到目标产物.当其中一个苯环被烷基取代时,其目标产物的双键位置发生变化,但其产率仍然比较高,而且反应底物廉价易得.提出的在温和、简便无催化剂条件下含氟自由基加成反应方法,可为具有生物活性和药物活性的天然产物和农药中间体的合成提供一定的参考.