原发性不孕合并原发性色素结节性肾上腺皮质病的遗传生殖探讨

赵鑫，邓姗

(1.秦皇岛市妇幼保健院妇科，秦皇岛 066000；2.中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

病例资料

患者郭女士，39岁，G0，以“未避孕未孕3年”为主诉就诊于北京协和医院妇科内分泌与生殖中心。

患者15岁初潮，平素月经规律，4～5 d/28～30 d，量中，痛经(-)。3年前结婚，未避孕未孕至今，性生活无异常。男方精液检查：精子浓度80.6×106/ml，a级29.2%、b级23.3%。2021年4月女方激素水平(月经第2天)：卵泡刺激素(FSH)7.5 U/L、黄体生成素(LH)9.4 U/L、雌二醇(E2)131 pmol/L、孕酮(P)0.93 nmol/L、泌乳素(PRL)0.88 nmol/L、睾酮(T)0.69 nmol/L，抗苗勒管激素(AMH)3.77 ng/ml；经前9天性激素水平：FSH 4.0 U/L、LH 2.57 U/L、E2893 pmol/L、P 37.4 nmol/L、PRL 0.88 nmol/L、T 0.3 nmol/L；基础体温(BBT)双相。超声造影提示右侧输卵管通而不畅，左侧输卵管积液。2021年11月盆腔超声提示子宫左后壁低回声，直径约1.0 cm，左附件区管状无回声，范围约5.0 cm×3.4 cm×1.8 cm，走行迂曲。

既往史：25岁时因脸圆、痤疮、体重增加、高血压、骨质疏松等症状就诊我院内分泌科，诊断为库欣综合征。双侧肾上腺大结节性增生，行左侧肾上腺部分切除术，术中见肾上腺黄褐色结节直径约5～30 mm。术后上述症状有缓解，病理为肾上腺皮质结节性增生。5年前再次出现高血压、库欣综合征等相关表现，结合血皮质醇节律紊乱、大/小剂量地塞米松抑制试验(-)及肾上腺CT示右肾上腺多发结节，考虑复发，行右侧肾上腺全部切除，术中见肿瘤剖面大量色素沉着，术后病理示肾上腺皮质结节性增生(图1)。回顾患者临床表现，患者起病年龄早，起病时24岁，大剂量地塞米松抑制试验呈反常性升高(24 h 尿游离皮质醇：对照326.4 μg/24 h；大剂量抑制后461.3 μg/24 h)，符合原发性色素结节性肾上腺皮质病表现。修订诊断：原发性色素结节性肾上腺皮质病。此次术后上述症状再次缓解，长期口服氢化可的松5 mg bid至今。否认其他特殊病史，否认药敏史。

肾上腺皮质小结节样增生，结节内含有嗜酸性细胞质和脂褐素，结节间皮质萎缩。图1 右侧肾上腺病理图(HE ×100)

家族史：父母体健，有一哥哥及一双胞胎姐姐，均体健，生子。

查体：一般情况可，身高156 cm，体重47 kg，体质量指数(BMI)19.3 kg/m2，面部及口唇可见多发色素沉着样雀斑，无痤疮，乳周无长毛，无泌乳，脐下无长毛。

妇科查体：宫颈光滑，子宫、双附件未及异常。

入院诊断：(1)原发性不孕；(2)左侧输卵管积水？(3)子宫肌瘤；(4)原发性色素结节性肾上腺皮质病；(5)双侧肾上腺手术史。

诊疗经过：入院后择期行不孕宫腹腔镜探查。术中见：子宫常大，表面光滑，未见明显外凸瘤结节；双卵巢未见异常；左侧输卵管全程走行迂曲伴增粗，最宽处直径约2.5 cm，末端系膜可见少许伞样结构，与输卵管不相连，通液远端梗阻(图2A)；右侧输卵管略迂曲，通液虽有不畅，但可见美兰溢出(图2B)；左侧骶韧带可见紫蓝色结节，直径约0.5 cm(图2C)。行左侧输卵管切除术+盆腔子宫内膜异位灶电灼术。宫腔镜未见特殊(图2D)。术后病理：(左侧输卵管)输卵管组织，部分管腔扩张；(宫腔刮出物)增殖期子宫内膜。患者术后恢复平顺，建议辅助生殖助孕并考虑移植前诊断，但患者希望自己试孕。

A：左侧输卵管积水：全程走行迂曲伴增粗，最宽处直径约2.5 cm，末端系膜可见少许伞样结构，通液时未见美兰液流出(箭头示)；B：右输卵管走行略迂曲，伞端可见美兰液流出(箭头1示)，右卵巢外观未见异常(箭头2示)；C：左侧骶韧带紫蓝色结节样内膜异位灶(箭头示)；D：宫腔未见明显异常。图2 宫腹腔镜联合检查图像

临床讨论

一、关于原发性色素结节性肾上腺皮质病

原发性色素结节性肾上腺皮质病(Primary pigmented nodular adrenocortical disease，PPNAD)是一种罕见的非促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的病因，所占比例不足库欣综合征病因的1%[1]。该病具有遗传异质性，属于常染色体显性遗传，大约50%的患者有明显的家族史[2]，但也存在散发性病例，发病的高峰年龄为20～30岁，以女性多见[3]。其临床表现主要为满月脸、水牛背、痤疮、多毛、多血质、紫纹、皮肤菲薄等典型的库欣综合征表现，也可表现为继发性闭经、高血压、骨质疏松等内分泌代谢症状。实验室检查多表现为：高皮质醇血症，皮质醇昼夜节律消失；促肾上腺皮质激素(ACTH)下降，24 h尿游离皮质醇升高；大/小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制，或大剂量地塞米松抑制试验后尿皮质醇反常升高[4]。CT或MRI多可见肾上腺增粗或小结节影，部分病例也可能无明显特异性表现[5]。术后病理及免疫组化是该病的诊断金标准，大体标本肾上腺大多大小正常或轻度增大，皮质可见多发黑褐色结节，结节多在4 mm以下，较大者可达30～50 mm，结节周围肾上腺皮质萎缩[6]。

PPNAD的标准治疗方案是双侧肾上腺切除以及术后长期激素替代治疗。对于部分症状较轻患者，可行单侧肾上腺切除+对侧肾上腺次全切除，症状也可得到长期缓解，并且可以预防肾上腺危象的发生[7]。术后高皮质醇血症缓解，库欣综合征临床表现逐渐消失，可以作为评判手术成功标准。

多数PPNAD患者作为Carney综合征(Carney complex，CNC)的部分表现而发病。CNC是一种常染色体显性遗传的多发性肿瘤综合征[8]，其特征包括皮肤点状的色素沉着，如雀斑或蓝痣，常见的内分泌肿瘤包括PPNAD、睾丸支持细胞瘤、生长激素分泌型垂体腺瘤、甲状腺瘤、甲状腺癌等，非内分泌肿瘤包括皮肤粘液瘤、乳腺导管腺瘤、心房粘液瘤、黑色素性神经鞘瘤、软骨粘液瘤等。至少符合以上两种主要表现才能诊断CNC。目前已经分离出的CNC的3个基因位点分别位于17q22-24(CNC1)、17p12-13.1以及2p16(CNC2)，已经识别出的4种致病基因包括蛋白激酶A调节亚基1-α(PRKAR1A)、磷酸二酯酶11A(PDE11A)、磷酸二酯酶8B(PDE8B)以及肌球蛋白重链基因(MYH8)[9-10]。其中PRKAR1A是一种重要的抑癌基因，该基因突变可导致PKA活性增加从而引起肿瘤的发生及发展。一项纳入353例CNC或PPNAD的基因研究显示，73%的患者共携带80种不同的PRKAR1A突变，但如果仅研究先证者，该比例则为62%[11]。本例患者结合既往病史和生化指标，先后两侧肾上腺切除手术史及术后病理结果，PPNAD诊断基本成立；查体面部及口唇多发色素沉着样雀斑，高度可疑存在CNC。术后曾多次建议其本人及家庭成员行基因检测，因种种原因患者未遵医嘱，故无法明确是否存在以上几种基因突变。针对于其本人，目前病情控制稳定，后续应每年定期行相关检查尽早发现甲状腺、乳腺、心脏等相关脏器肿瘤的发生。

二、关于胚胎植入前遗传学筛查

胚胎植入前遗传学筛查(PGS)是通过从胚胎中活检少量细胞进行基因分析，将检测出的染色体数目正常的整倍体胚胎行IVF，提高胚胎种植率，降低流产率，从而增加活产率。随着PGS技术的不断发展，目前植入前遗传学检测(PGT)包括3种类型：(1)单基因疾病的植入前遗传学检测(PGT-M)：用于如父母双方或其中一方携带已知的遗传基因突变，则需要筛选没有受到特定遗传特征影响的胚胎进行移植，以避免子代再次患病；(2)染色体结构重排的植入前遗传学检测(PGT-SR)：用于鉴定胚胎染色体有无结构性异常，如缺失、异位等；(3)非整倍体的植入前遗传学检测(PGT-A)：就是以往所谓的PGS，用于鉴别非整倍体胚胎从而改善胚胎种植，减少流产及相关并发症的发生[12]。

目前临床上，PGS主要用于检测染色体数目、结构的异常以及常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传疾病等的单基因遗传疾病。对于高龄、多次不良孕史、反复IVF失败、既往有过染色体异常妊娠或子女以及存在家族性遗传疾病的人群，符合PGS指征。而本例患者虽然是一种常染色体显性遗传疾病，但存在遗传异质性，而且没有基因诊断证据，故“先证者”的遗传变异并不明确，并不能保证PGS能够有明确帮助。此外，PPNAD这一罕见病并不具有显著的致死致残性，也不属于明确需要筛查的疾病，患者自身并无基因诊断和遗传咨询的意愿，即便日后需要人工助孕，也需要尊重其个人和家庭的选择。

基因诊断的时代虽然已经来临，但与生育相关的遗传咨询比我们想象的要复杂得多，尤其是具有遗传异质性的多基因病变，常规的检测并非一定能带来获益，就目前认为指征明确的PGS，通过随机对照研究也证实对提高活产率没有显著助益[13-14]，更提醒我们不要盲目崇信所谓“新技术”，只有实践才是检验真理的唯一途径。基因信息的一知半解有时候比“无知者无畏”更有害，增加了无确定答案的恐慌，也浪费了很多金钱和精力。医学问题的探索总是难免有曲折，但循证医学给我们最大的告诫就在于：在没有获得充分证据的前提下，不宜过早地把临床研究转化为常规诊疗项目。