基于VOSviewer与CiteSpace的中医药调节低氧诱导因子表达研究图谱分析

李泽琪，贺媛炜，罗倩，吴玉娟，逯晶，4

1.湖南中医药大学医学院，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学中医学院，湖南 长沙 410208；3.湖南中医药大学中西医结合学院，湖南 长沙 410208；4.湖南省中医药防治眼耳鼻咽喉疾病与视功能保护工程技术研究中心，湖南 长沙 410208

2019年诺贝尔生理学或医学奖的获得者发现调控低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）可控制癌症，该成果使HIF相关研究热度急剧上升。HIF是重要的缺氧应激因子，其本质是一种调节蛋白，许多因素可诱发其表达增多，其中缺氧是最主要因素。HIF 有HIF-1、HIF-2、HIF-3 三类亚型，其中HIF-1α是重要的氧依赖转录激活因子，隶属于HIF-1家族，目前研究较多。近年来，有关HIF-1在细胞低氧应激时的信号转导通路，特别是HIF-1α介导的基因转录调控研究取得了较大进展。血管内皮细胞生长因子（VEGF）具有极强的调控血管形成能力，并可增强血管通透性。多种因素可使VEGF表达升高，其中缺氧导致其上游基因HIF-1α 表达增多是其最敏感的诱因，可以说VEGF 是HIF-1 转录活化的靶点之一：在缺氧条件下，HIF-1的稳定释放可促进VEGF的活性转录。在HIF相关研究中，基于中医基础理论中“益气”“活血”等相关功效，中药提取物和中药复方作为干预因素的研究成果近年发表日益增多。为了解中医药调节HIF表达的研究现状、作者和研究机构的合作情况、研究热点，兹对上述问题进行分析。

CiteSpace软件由陈超美教授开发，可将某一领域的科研文献进行可视化分析，进而发现该研究领域的研究热点和主要研究方向。VOSviewer 是由学者Nees Jan van Eck和Ludo Waltman联合开发的用于绘制知识图谱的文献计量分析软件，可对关键词、作者等进行可视化分析。本研究通过CiteSpace 和VOSviewer软件对近10年中医药研究HIF表达的文献进行计量学分析并绘制可视化图谱，整合并阐述研究热点及前沿信息，以期发现更多有价值的研究方向，为该领域进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Web of Science。以“HIF”“低氧诱导因子”“缺氧诱导因子”“Traditional Chinese Medicine”“Herbal medicine”为检索词组合检索。CNKI检索式为：(SU="HIF"OR SU="缺氧诱导因子"OR SU="低氧诱导因子")，学科分类选择中医学、中药学、中西医结合；VIP检索式为：(U=(HIF OR 缺氧诱导因子OR 低氧诱导因子))，学科分类选择中医学、中医基础理论、中医临床基础、中医诊断学、针灸推拿学、中医内科学、中医外科学、中医妇科学、中医儿科学、中医肿瘤科、中医骨伤科学、中医皮科、中医五官科学、中药学、方剂学、中西医结合；万方数据检索式为：主题:(HIF)or 主题:(缺氧诱导因子)or 主题:(低氧诱导因子)，学科分类选择中国医学；Web of Scienc 检索式为：(TS=(Traditional Chinese Medicine OR Herbal medicine) AND TS=(HIF))，数据库类型为Web of Scienc所有数据库。检索时间范围为2011年1月1日－2020年12月31日。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：符合中医药调节HIF表达主题的相关文献，中文数据库检索纳入的文献需为中文文献。

排除标准：中文数据库检索到的英文文献；会议报刊科技成果类文献，综述类、Meta分析类文献，会议通知等。

1.3 数据分析

本研究采用文献计量方法分析并进行可视化展示。中文文献采用NoteExpress3.1.0.6915软件以refwork格式导出，采用CiteSpace5.8R2 软件进行关键词聚类、突现和时间线分析。采用EndnoteX8软件以RIS格式导入VOSviewer1.6.17软件，进行作者、关键词共现分析。英文文献直接从Web of Science导出至CiteSpace和VOSviewer软件中进行可视化分析。

纳入文献导入Excel2016进行发文量分析并绘制折线图。依据普赖斯定律计算核心作者的数量，计算公式N＝0.749×(ηmax)，其中ηmax代表发文量最多的作者所发的论文数量，发文量＞N篇的作者为核心作者。关键词代表文章中的核心内容，对纳入文献关键词进行分析，可发现该研究领域的主题和研究热点。VOSviewer关键词共现图谱节点的大小与关键词出现的频次有关，节点越大代表频次越高，说明其研究热度越高。相同颜色代表其研究的主题相同或相似，节点间的连线代表其合作关系。用CiteSpace对关键词聚类形成关键词图谱，可显示每个聚类的节点数、剪切值、出现年份。关键词突现分析可反映该领域的热点变化趋势，时间选择2011－2020年，以1年为一个时区划分，对关键词进行突现分析。时间线图可展现各聚类发展演变的时间跨度和研究进度，以引文发表年份为X 轴，聚类编号为Y 轴，利用CiteSpace 的Timeline View功能得到关键词聚类的时间线知识图谱。

2 结果

初检得到中文文献CNKI 1 480篇、万方数据3 174篇、VIP 372篇，经Endnote和NoteExpress去重并删去缺失字段的文献后纳入中文文献3 779篇。

初检得到英文文献Web of Science 352篇，删去社论材料类、综述类等文献后得到英文文献324篇，其中243篇来自Web of Science核心合集、4篇来自BIOSIS Citation Index、69 篇来自中国科学引文数据库SM，8篇来自MEDLINE，去重后最终纳入316篇。

2.1 年发文量

中医药调节HIF表达的中英文文献发文量总体呈现上升趋势，中文文献发文量明显高于英文文献，见图1。中文文献2014－2017 年间处于快速增长阶段，2017年发文最多（513篇）。英文文献2011－2016年年均发文量不足20篇，其后逐渐发文增多，2020年增幅较大，达125篇。

图1 2011－2020年中医药调节HIF表达文献发文情况

2.2 作者合作情况

3 779篇中文文献涉及8 228位作者，其中发文量最高的为唐群和李伟，发文量均为14篇。由普赖斯定律可得N＝2.8，则本研究中文文献核心作者发文量≥3篇。经计算得到中文文献核心作者298位，核心作者密度视图见图2。可见该领域国内研究形成了以唐群、马慧萍、李生花、张维东等为代表的研究团队。

图2 2011－2020年中医药调节HIF表达中文文献核心作者密度视图

316篇英文文献涉及2 021位作者，其中Tsim Karl w.k、Chen Jian Ping、Liu Wei、Tang Qun、Liu Jian、Wan Lei 发文量最高，均为4 篇，由普赖斯定律可得N＝1.5，则本研究的英文文献核心作者发文量≥2篇。经计算得到英文文献核心作者197位，核心作者密度视图见图3。可知该领域的国外研究形成了以Jin Xue Jun、Bi Cathy w.c、Cheng Fa Feng、Wu Jian Ming等为代表的研究团队。

图3 2011－2020年中医药调节HIF表达英文文献核心作者密度视图

2.3 关键词

2.3.1 共现分析

经可视化分析发现，中文文献涉及7 641个关键词，英文文献涉及1 688个关键词，关键词共现网络见图4、图5，出现频次前10位关键词见表1。

表1 2011－2020年中医药调节HIF表达文献关键词（前10位）

图4 2011－2020年中医药调节HIF表达中文文献关键词共现网络

图5 2011－2020年中医药调节HIF表达英文文献关键词共现网络

高频中文关键词有“动物模型”“氧化应激”“实验药理”“缺氧诱导因子-1α”“血管内皮生长因子”“细胞凋亡”“hif-1α”“大鼠”“网络药理学”“血管新生”等。高频英文关键词有“network pharmacology”（网络药理学）、“expression”（表达）、“angiogenesis”（血管再生）、“apoptosis”（凋亡）、“hypoxia”（缺氧）、“inflammation”（炎症）、“activation”（激活）、“hif-1 alpha”（hif-1α）、“cells”（细胞）、“oxidative stress”（氧化应激）等。

2.3.2 聚类分析

关键词聚类图谱见图6、图7。图中以#标示为代表性聚类词，其周围的点代表以该词为关键的节点，节点越多代表该聚类研究热度越高，剪切值越高代表聚类在此领域的关键程度越强。中文文献Modularity Q＝0.458 5，英文文献Modularity Q＝0.528 5，均大于0.3，提示聚类显著；中文文献Mean Sihouette＝0.754 0，英文文献Mean Sihouette＝0.767 9，均大于0.5，提示聚类结果合理。中文文献关键词11个聚类标签为#0 实验药理、#1作用机制、#2凋亡、#3氧化应激、#4 vegf、#5缺氧、#6肝损伤、#7血管新生、#8大鼠、#9炎症因子、#10顺铂。其中#4探讨了研究比较密切的蛋白因子，#0探讨了主要研究方法，#2、#3、#5、#7、#9探讨了主要的分子水平研究，#8探讨了主要实验模型，#1、#6探讨了主要研究疾病类型和研究内容，#10探讨了引用较多的药物干预。英文文献关键词11 个聚类标签为#0 quercetin（槲皮素）、#1 inhibition（抑制作用）、#2 bbb（血脑屏障）、#3 in vivo（体内）、#4 aerobic glycolysis（有氧糖酵解）、#5 hypoxia-inducible factor（低氧诱导因子）、#6 emt（上皮-间质转化）、#7 articular cartilage（关节软骨）、#8 expression（表达）、#9 drug（药物）、#10 xin-sheng-hua granule（新生化颗粒）。其中，#3探讨了主要研究方法，#5探讨了主要研究因子，#1、#2、#4、#6、#7、#8、#9探讨了主要研究方向，#0、#10探讨了主要研究药物。

图6 2011－2020年中医药调节HIF表达中文文献关键词聚类

图7 2011－2020年中医药调节HIF表达英文文献关键词聚类

2.3.3 突现及时间线分析

关键词突现分析结果见图8，中、英文文献各有19个突现词。关键词时间线见图9、图10。

图8 2011－2020年中医药调节HIF表达文献突现关键词

图9 2011－2020年中医药调节HIF表达中文文献关键词时间线

图10 2011－2020年中医药调节HIF表达英文文献关键词时间线

中文文献2011－2015年研究特点：①中医药调节HIF表达的主要研究方法多为动物实验、药理学实验；②研究因子主要有炎症因子、VEGF、HIF-1α等；③研究的动物模型以鼠类为主；④研究内容主要是中药的药理学，包括药物的活性、作用机制、临床疗效等；⑤这一时期的代表药物有檞皮素、姜黄素、黄芪、黄芪甲苷等；⑥研究的主要疾病有各类癌症和炎症，包括肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、骨关节炎等，此外，对冠心病和脓毒血症脑缺血的研究也是热门领域；⑦研究的主要作用机制为信号通路；⑧除上述研究内容外，抗炎作用、炎症反应、细胞周期、细胞凋亡、代谢组学、基因表达等也是该领域研究热点，其中细胞方面研究以巨噬细胞为代表。2016－2020年研究特点：①研究的主要疾病类型出现了脑梗死、食管癌等研究热点；②主要研究内容为药理作用、细胞自噬以及抗炎作用机制研究。③药物研究出现了新的中药如右归饮、黄芩素，同时化疗药物顺铂为这一时期的新兴研究热点，与中医药有密切联系。④分子水平研究出现了细胞迁移、分子对接及靶点等相关研究。

英文文献突现词出现较早的是血管生成和缺氧诱导因子。2011－2015年研究特点：①主要的机制研究为分子机制和信号通路的激活和抑制，其中分子机制研究热点集中在细胞凋亡、血管再生、氧化应激等方面；②研究的主要因子有VEGF、HIF-1α。③主要研究的内容为肿瘤、炎症和癌症，癌症尤其以乳腺癌相关研究较多；④研究方法以中医药干预和体外实验为主，中医药干预中以黄芪为代表。2016－2020年研究特点：①主要机制研究为信号通路方面，其中EMT 信号通路研究较活跃。②研究因子中VEGF、HIF-1α依然是研究热点；③研究方法仍以体外实验为主；④研究的主要方向为增殖、侵袭、功能障碍等；⑤主要中医药干预为槲皮素。

3 讨论

本研究采用CiteSpace和VOSviewer软件对数据库收录的中医药调节HIF表达3 779篇中文文献和316篇英文文献进行可视化分析，得出以下结论。

在许多疾病和症状的调节中，HIF均处于关键位置。近10年来随着中医药科学研究的发展，中医药调节HIF表达研究文献发文量总体呈上升趋势。该领域国内研究热度较高，说明国内对于中医药调节HIF有更高的认同度和期待值。

中文文献发文最多的作者发文数为14篇，核心作者占3.6%。英文文献发文最多的作者发文数为4篇，核心作者占9.7%。中英文文献核心作者占比均较低、最高发文量较少，且英文文献大部分核心作者来自中国，提示国内在该领域的研究处于领先位置。然而国际交流有助于提升中医药的影响力，建议加强合作，创造更多有价值的研究成果。

从关键词的共现分析可以看出，网络药理学在该领域研究中起着桥梁作用，大数据的发展也是该领域学者感兴趣的研究方向。中英文文献关于HIF-1α、VEGF均有较高的关注度，作为上下游因子，其研究价值较高，在该领域影响力较大。此外，涉及血管再生和细胞凋亡的研究较多。该领域研究较集中于中医药的干预使HIF产生变化的作用机制，或通过调节HIF的表达从而产生某种变化的作用机制。在作用机制研究方面以分子机制研究最为广泛。相较于中文文献，英文文献更关注炎症方面。

通过对中英文文献关键词聚类分析，可知中文文献主要研究热点在药理实验、大鼠实验、分子机制、炎症因子、肝损伤及化疗药物顺铂方面。英文文献研究热点为分子机制、关节软骨、血脑屏障，以及檞皮素、新生化颗粒等方面。

对关键词进行突现和时间线分析可了解不同时期研究的主要内容。分析发现，2011－2015年中英文相关机制研究均集中在细胞分子机制方面，研究的关键因子均包含HIF-1α和VEGF，主要的研究方向均包含细胞凋亡，研究的主要疾病均有炎症和癌症。不同之处在于，中文文献研究主要关注肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、骨关节炎，英文文献主要关注肿瘤和乳腺癌。中文文献相关中药研究以檞皮素、姜黄素、黄芪、黄芪甲苷为代表，英文文献中药研究以黄芪为代表。中文文献的中药药理学研究明显多于英文文献。2016－2020年HIF相关信号通路研究越来越受到重视。中文文献中药药理学研究仍有较高热度。英文文献研究的关键因子（HIF-1α、VEGF）和主要研究方法（体外实验）热度持续。中英文文献研究细胞分子水平和药物干预手段较以往均有较大提升。在细胞分子水平方面，中文文献出现了细胞迁移、分子对接和靶点的相关研究，英文文献则报道了较多细胞增殖、侵袭方面研究。药物干预方面，中文文献出现了右归饮、黄芩素及化疗药物顺铂研究，英文文献则侧重于檞皮素研究。聚类标签#10顺铂提示中文文献关注肿瘤相关研究，顺铂和中药对肿瘤联合干预的临床疗效也是该领域的研究热点。同时，中文文献关于疾病研究的范围也有发展，出现了脑梗死、食管癌等方面研究。

综上所述，中医药调节HIF表达在细胞分子机制、药理作用、信号通路、氧化应激、血管再生、炎症因子、网络药理学、动物实验、中药干预、肿瘤、炎症及癌症等方面研究热度较高。新的蛋白因子和信号通路的出现、药物的联合使用等为今后研究提供了较大空间。同时，近年来随着干预手段不断更新，中医药通过调控HIF表达改善的疾病范围不断扩大。该研究的临床意义在于通过可视化分析，发现通过运用中医药对HIF进行调节，可改善多种疾病，尤其在炎症和肿瘤方面，HIF有望成为中医药治疗多种疾病相关研究的核心靶点。纳入的中英文文献作者大部分均来自国内，建议加强该领域的国际交流，进行多方面合作，促进中医药的传播与推广。