重组人表皮生长因子治疗压力性损伤疗效的系统评价

2022-07-16张乐乐宋旭林赵海荣

上海护理 2022年7期

张乐乐，战青，宋旭林，王波，赵海荣，车莹

（甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000）

压力性损伤（pressure injury，PI）旧称压疮，是临床常见并发症，多见于长时间卧床和强制性体位患者。PI 不仅对患者造成身体伤害，也使其家庭面临了较重的经济负担，对患者的身心健康造成严重威胁[1]。PI治疗周期长、护理难度大，是临床不可忽视的问题[2]。一项基于美国全国性普查的报道显示，PI 患病率为9.2%～15.5%[3]。英国每年大约有41.2 万人发生PI[4]；我国尚缺乏关于PI 患病率的大样本调查。一项对12所医院的多中心调查显示，PI患病率为1.58%，其中3、4 期PI 占13.47%～14.58%[5]。PI 创面愈合过程涉及细胞因子及化学诱导物等参与调节。正常溃疡愈合需经历止血、炎症、迁移、增殖和重塑4 个阶段。表皮生长因子是调节细胞迁移、增殖和分化的生长因子家族中的重要成员。以往研究表明，生长因子及其细胞表面受体减少是创面难愈的主要原因[6]。目前，PI 的治疗包括手术清创、创面清除及换药、负压创面治疗，以及必要时使用抗生素等。一些正在研究的辅助治疗药物及方法包括人生长因子、脱细胞生物制品及皮肤移植等[7]。有研究表明，重组人表皮生长因子（recombinant human epidernal growth factor，rEGF）通过促进创面组织修复中相关物质的合成、诱导表皮细胞逆转化为表皮干细胞等，参与皮肤的修复与代谢过程，从而加速肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖，起到缩短创面愈合时间、提高修复质量的作用[8]。rEGF主要应用于烧伤、糖尿病溃疡、压力性损伤等各种慢性难愈性创面的临床治疗[9]。为进一步验证rEGF 在PI 治疗中的有效性和安全性，本研究对相关随机对照研究进行Meta 分析，旨在为临床治疗护理提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方数据、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献服务系统（CBM）以及维普等数据库。检索时间从建库至2021 年4 月，采用主题词与自由词相结合的检索方式。中文检索词包括“压疮/褥疮/压力性损伤/压力性溃疡/受压溃疡+重组人表皮生长因子/金因肽”；英文检索词包括“Pressure Ulcers/Bedsore*/Pressure Sore*/Bed Sore*/Decubitus Ulcer*/de⁃cubital ulcer*/decubitus ulceration/decubus ulcer/ulcus decubitusr/EGF/rhEGF/EGF/Recombinant human epider⁃mal growth factor/Epidermal growth factor”。

1.2 文献纳入与排除标准纳入标准：①研究类型为公开发表的关于rEGF 对PI 疗效的随机对照研究；②研究对象为2～4 期PI 患者；③观察组干预措施为在基础治疗基础上采用rEGF 进行1～2 次/d 创面治疗，对照组干预措施为常规治疗（消毒清创等）；④主要结局指标包括创面愈合率、创面愈合时间、组织学观察、不良反应等。排除标准：①数据不全或重复发表的文献；②回顾性的伪随机对照试验或半随机对照试验；③涉及其他药物或治疗方法。

1.3 纳入研究的偏倚风险评价由2名循证护理研究方向的研究者独立对所有纳入文献进行质量评价，达成共识后形成最终的文献质量评价结果，若判断存在分歧，则咨询兰州大学循证医学中心具有系统评价研究资质的第3 位研究者。采用Cochrane 5.1 偏倚风险评估工具对纳入文献进行独立评价，评估内容包括：随机顺序的产生、随机方案的分配隐藏、对研究对象及干预实施者是否采取盲法、对结果测评者是否采取盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告研究结果，以及其他方面的偏倚。结合相关评价标准，根据发生各种偏倚的可能性将文献质量分为A 级（发生偏倚可能性低）、B 级（发生偏倚可能性中度）和C 级（发生偏倚可能性高）。

1.4 资料提取与统计分析根据文献内容制订标准化的资料提取表，提取内容包括：人口学基线特征、治疗时间、样本量、干预措施、结局指标。采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。二分类变量采用OR值和95%CI作为效应分析量，连续变量资料采用均方差MD及95%CI作为效应统计量进行合并分析。当研究结果未以均数±标准差表示时，由研究者联系作者获得原始数据。根据P值和I2值，对纳入研究进行统计学异质性分析。若各研究间无明显异质性（P≥0.05，I2≤50%），则采用固定效应模型；若各研究间存在异质性（P<0.05，I2>50%）则采用随机效应模型进行Meta 分析。对于存在的明显异质性采用亚组分析或敏感性分析方法进行处理。采用漏斗图分析判断纳入研究发表偏倚情况，以P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及纳入情况初步检索相关数据库后获得文献826 篇，剔除重复文献327 篇，再通过阅读题目和摘要进行初筛，排除文献463 篇；阅读全文后对剩余的36篇文献复筛，最终纳入文献14篇。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献质量评价纳入的14 篇文献[10-23]均为中文文献，质量评价等级均为B 级。只有3 项研究[14,18-19]说明了随机序列的产生情况，其余研究均只提及随机，未具体说明随机分配方案。所有研究均在医院内完成治疗，未报到有失访情况，结局数据完整。14篇文献均未报告分配隐藏和盲法情况，存在一定的偏倚风险，可能降低了最终研究结果的可靠性。

2.3 纳入研究的基本特征14 篇文献共涉及研究对象896 例，年龄集中在55～65 岁。相关研究报道的患者涉及不同科室，包括ICU（1 篇）、康复科（1 篇）、内外科（6 篇）及一些未做特殊说明的情况。观察组干预方法均在对照组常规换药的基础上于创面均匀喷洒rEGF，用药频率涉及1次/d（8篇）、2次/d（5篇）及隔天1次（1 篇）。14 篇纳入文献的结局指标均包含PI 愈合率,另有6 篇文献的结局指标涉及创面愈合时间、1 篇文献[15]提及不良反应、1 篇进行了组织学测定指标报告。具体纳入研究的基本特征详见表1。

表1 14篇纳入研究的基本特征

2.4 rEGF 对PI治疗效果的Meta分析

2.4.1 rEGF 可提高创面愈合率14 篇文献均比较了rEGF 较常规治疗方式对提高PI 创面愈合率的影响。异质性检验显示，各研究间存在异质性（P=0.16，I2=28%）。固定效应模型的Meta分析结果显示，与常规治疗相比，rEGF 可提高创面愈合率；与常规治疗组相比，rEGF 治疗组的愈合率差异有统计学意义[OR=3.82,95%CI（2.85，5.11），P<0.001]。见图2。

图2 rEGF对压力性损伤创面愈合率的效果分析

2.4.2 rEGF 可缩短创面愈合时间所纳入的14篇研究中，有6 篇研究[13,15,17-19,23]比较了rEGF 较常规治疗方式对PI 创面愈合时间的影响。异质性检验显示，各研究间存在明显异质性（P<0.001，I2=96%）。随机效应模型的Meta 分析结果显示，与常规治疗相比，rEGF 可缩短创面愈合的时间；采用rEGF治疗的试验组与对照组比较，创面愈合时间差异有统计学意义[MD=-7.94，95%CI(-12.24，-3.64)，P<0.001]。见图3。

图3 rEGF治疗压力性损伤创面完全愈合时间的比较

2.4.3 治疗时间对rEGF 治疗效果影响的亚组分析对不同治疗时间进行亚组分析，结果显示，不同rEGF治疗时间组的创面愈合率均高于常规对照组，差异具有统计学意义[OR=4.32，95%CI（3.10，6.03），P<0.001，I2=24%]。其中亚组分析结果表明，治疗时间14～21d组的PI 愈合率较其他组有比较优势[OR=3.21，95%CI（2.25，4.58），P<0.001]。按照治疗时间分组的创面愈合率比较森林图详见图4。

图4 按照治疗时间分组的压力性损伤创面愈合率比较

2.5 其他结果分析

2.5.1 组织学测定指标的描述性分析结果纳入文献中只有1篇报告了羟脯氨酸含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比例等组织学观察指标，故进行描述性分析。该研究[23]显示，rEGF 可增加创面肉芽组织中羟脯氨酸含量，同时降低Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比例，促进创面修复。

2.5.2 敏感性分析将结局指标为愈合率、愈合时间的研究通过逐个剔除的方法进行敏感性分析。创面愈合率结果分析显示，在剔除李艳丽等[16]的研究后，PI创面愈合率的异质性由28%降到0，提示该研究可能是异质性的来源之一。这可能与相关研究干预疗程、换药频率不完全相同有关。但因效应量未改变，故保留该文献进行分析。

2.5.3 发表偏倚分析图5 显示，散布的漏斗图在两侧不对称，且Egger 检验结果t=4.390，P=0.001，提示本研究存在一定的发表偏倚。

图5 14篇文献发表性偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 rEGF 对PI 创面愈合有一定促进作用Meta 分析结果显示，与常规护理组比较，rEGF 治疗组能有效提高PI创面愈合率、缩短愈合时间。rEGF属多肽类化合物，可促使上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等诸多细胞生长，加速蛋白合成[24]，对缩短创面愈合时间、提升创面修复质量有积极促进作用。同时，rEGF 可诱导炎性细胞向创面移动，改善组织营养状态和创面微循环，达到快速促进创面愈合的效果[25-26]。此外，rEGF能刺激糖酵解、有丝分裂和蛋白质合成，有效促进表皮细胞增殖，缩短创面愈合时间[27]。然而，相关研究结果还应综合考虑溃疡持续时间、护理标准、抗菌药物使用等因素。本研究所纳入的14篇文献涉及的PI分期为2～4 期，其中仅有1 篇文献进行了创面分期讨论。因此，相关研究结论还需综合考虑溃疡持续时间、PI分期、创面大小及深度等因素，进一步加以验证。

3.2 rEGF 对改善PI 创面组织成分有一定影响纳入的1 篇研究显示，rEGF 可增加PI 创面肉芽组织中羟脯氨酸含量、降低Ⅰ/Ⅲ型胶原蛋白比例，进而促进创面修复。该结果与李凌川等[28]的研究结果一致。这可能与rEGF 参与创面修复有关。rhEGF 与细胞膜上的EGF 受体结合后，通过受体自磷酸化激活G 蛋白和磷脂酶C 等，促进糖酵解及DNA、RNA、蛋白质及羟脯氨酸等物质的合成，促使成纤维细胞、内皮细胞等与组织修复有关的细胞分裂增殖，从而加速创面愈合[29-30]。

3.3 本研究的局限性①纳入研究整体质量不高。本研究共纳入14 篇文献，均为中文文献，文献质量评价均为B 级，总体质量不高。且14 篇文献中仅有3 篇说明了随机序列的产生情况，其余仅提及随机并未具体说明随机分配方案，且所有研究均未提及是否采用分配隐藏和盲法。仅有1 篇在评价指标中提及不良反应，并报告所有患者均未发生不良反应。漏斗图显示，纳入研究存在发表偏移，可能是由于阴性结果研究未发表及样本量较小等因素导致。②纳入研究样本量及结局指标数量较少。纳入的14篇文献中仅有2项研究样本量超过100 例；且部分研究纳入的结局指标数量较少，也会对分析结果产生一定影响。部分结局指标存在异质性，可能是由于纳入研究中观察组rEGF的用法、用量、干预时间及干预周期存在差异及临床异质性等导致。③纳入研究中患者的PI 分期可能对研究结果有一定影响。此次研究纳入的14 篇文献所涉及患者均为2～4期PI患者，而不同分期患者的创面持续时间、护理标准、抗菌药物使用情况等均可能存在一定差异。2期PI 相对来说创面面积更小、愈合率较高，愈合时间更短；而3、4期创面比较复杂，创面面积较大，愈合率相对较低，愈合时间也往往更长。而所纳入研究中不同分期患者的数量比例不同、患者来源不同，有ICU 患者、老年患者、截瘫患者、外科患者等，不同的创面损伤程度，也可能导致临床异质性。④对照组的常规治疗纳入范围较广，未对具体措施进行限定，也可能增加研究间的异质性。由于纳入研究的局限性、不一致性及发表偏倚等，降低了本研究结果的可靠性。故相关结论尚有待通过进一步研究加以验证。建议后续展开更多高质量、多中心和大样本的随机对照试验，以提供rEGF治疗PI有效性和安全性的高水平证据。