沙库巴曲缬沙坦对维持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭的影响

赵莹晖 孙艺 郑华 史高悦

沈阳医学院附属中心医院肾内科，沈阳 110000

充血性心力衰竭是终末期肾病（ESRD）常见的并发症，存在于40%的早期透析患者中［1］。长期透析患者易出现尿毒症心肌病变、容量超负荷、血压升高、心肌缺血等问题，同时透析绝对或相对不充分、营养不良、贫血等危险因素会引起心肌损伤，心排血量减少，水钠潴留增加从而加重心力衰竭。因此，采取积极的干预措施，对降低尿毒症血液透析并发心力衰竭患者的住院率、提高其生活质量具有重要的意义［2-3］。本文研究了沙库巴曲缬沙坦对维持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭的影响。

资料与方法

1、病例资料

选取2020年1月至2021年1月在沈阳医学院附属中心医院行维持性血液净化，美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ～Ⅳ级患者60例，男36例，女24例。（1）入选标准：①维持性血液净化≥6个月患者；②NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。（2）排除标准：①合并重症感染；②收缩压≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥120 mmHg；③合并肿瘤、结缔组织病患者；④预生存期<6个月；⑤血清钾>5.4 mmol/L。本研究由沈阳医学院附属中心医院医学伦理委员会审核并获得批准，患者或家属签署知情同意书。

2、研究方法

患者均采用贝朗透析机（德国贝朗公司）透析，应用自体动静脉内瘘作为血管通路行血液透析，透析器均采用聚砜膜透析器，透析器有效透析膜表面积1.5 m2，超滤系数19 ml·h-1·mmHg-1。血流量均在250～300 ml/min之间，透析液流量500 ml/min，每周透析3次，4 h/次。临床评估透析后患者均调整达到干体重。符合入选标准及排除标准的患者60例，按随机数字表法分为研究组和对照组各30例。两组患者均经同一医生评估达到干体重，研究组在常规治疗的基础上给予沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥，北京诺华制药有限公司）100 mg（沙库巴曲49 mg/缬沙坦51 mg）每日2次口服（起始剂量为50 mg每日2次，每2～4周进行1次上调，增加剂量至100 mg每日2次），由血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗转为沙库巴曲缬沙坦治疗者，必须停药36 h以上。对照组在常规治疗的基础上给予缬沙坦（代文，北京诺华制药有限公司）80 mg每日1次口服。治疗前检验左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、N末端前体脑利钠肽（NT-proBNP）、6 min步行试验距离（6MWT）、血肌酐（Scr），尿素氮（BUN）、白蛋白、血清钾、血压，评估心功能。3个月后复查以上项目，再次评估心功能（以上数据采集均在透析前进行），进行前后自身对照。临床疗效评价标准如下。显效：呼吸困难、咳嗽、乏力等症状明显减少，心功能改善2级；有效：呼吸困难、咳嗽、乏力等症状减少，心功能改善1级；无效：呼吸困难、咳嗽、乏力等症状无改变或增多，心功能无改善或恶化。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

3、统计学方法

应用SPSS26.0软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，用（±s）表示，前后自身对照配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1、一般资料

两组患者见表1，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

表1 两组维持性血液透析患者一般资料比较

2、疗效比较

研究组总有效率显著高于对照组（P=0.026），见表2。

表2 两组维持性血液透析患者疗效比较

3、心功能指标比较

治疗前，两组患者LVEF、LVEDD、NT-proBNP、6MWT水平对比差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，两组患者的LVEF、6MWT水平明显升高，LVEDD、NT-proBNP水平明显降低，组内对比差异均有统计学意义（均P<0.05），组间对比显示研究组LVEF、LVEDD、NT-proBNP、6MWT水平均优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。

表3 两组维持性血液透析患者治疗前后LVEF和LVEDD、NT-proBNP和6MWT比较（±s）

表3 两组维持性血液透析患者治疗前后LVEF和LVEDD、NT-proBNP和6MWT比较（±s）

注：研究组在常规治疗的基础上加用沙库巴曲缬沙坦，对照组在常规治疗的基础上加用缬沙坦；LVEF为左心室射血分数，LVEDD为左心室舒张末期内径，NT-proBNP为N末端前体脑利钠肽，6MWT为6 min步行试验距离

组别研究组对照组t值P值例数30 30 LVEF（%）LVEDD（mm）治疗前49.5±7.4 49.4±6.6 0.140 0.889 t值-14.341-13.743 P值<0.05<0.05 t值18.190 8.642 P值<0.05<0.05治疗后55.2±6.0 52.3±5.8 6.984<0.05治疗前54.7±5.5 54.9±4.0-0.521 0.606治疗后49.5±4.3 52.0±3.3-5.055<0.05组别研究组对照组t值P值例数30 30 NT-proBNP（ng/L）6MWT（m）治疗前4 578±646 4 718±658 1.083 0.288治疗后968±438 2 499±548-11.020<0.05 t值29.078 19.743 P值<0.05<0.05治疗前179.6±51.1 180.1±50.0-0.713 0.481治疗后358.7±46.9 303.8±48.5 8.555<0.05 t值-35.936-19.568 P值<0.05<0.05

4、肾功能指标

两组患者的Scr、BUN、白蛋白、血清钾在治疗前后均无明显变化，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表4。

表4 两组维持性血液透析患者治疗前后Scr和BUN、白蛋白和血清钾比较（±s）

表4 两组维持性血液透析患者治疗前后Scr和BUN、白蛋白和血清钾比较（±s）

注：研究组在常规治疗的基础上加用沙库巴曲缬沙坦，对照组在常规治疗的基础上加用缬沙坦；Scr为血肌酐，BUN为尿素氮

组别研究组对照组t值P值例数30 30 Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）治疗前851.5±118.1 844.1±113.4 1.089 0.285治疗后850.9±115.1 843.2±111.4 1.163 0.254 t值0.429 0.786 P值0.671 0.438治疗前27.1±3.4 26.9±3.5 0.625 0.537治疗后27.3±2.9 27.1±3.4 0.365 0.718 t值-0.487-0.753 P值0.630 0.458组别研究组对照组t值P值例数30 30白蛋白（g/L）血清钾（mmol/L）治疗前41.3±5.4 41.4±4.8-0.575 0.569治疗后41.0±5.3 41.1±4.7-1.214 0.235 t值1.619 1.746 P值0.116 0.091治疗前4.55±0.44 4.51±0.40 0.569 0.574治疗后4.59±0.40 4.53±0.43 0.729 0.472 t值-1.447-1.712 P值0.159 0.098

5、血压比较

治疗前，两组患者收缩压、舒张压水平对比差异均无统计学意义（均P>0.05）；治疗后，两组患者的舒张压、收缩压水平均明显降低，组内对比差异均有统计学意义（均P<0.05），组间对比显示研究组收缩压、舒张压水平均优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），且收缩压较舒张压下降明显。见表5。

表5 两组维持性血液透析患者治疗前后SBP和DBP比较（±s）

表5 两组维持性血液透析患者治疗前后SBP和DBP比较（±s）

注：研究组在常规治疗的基础上加用沙库巴曲缬沙坦，对照组在常规治疗的基础上加用缬沙坦；SBP为收缩压，DBP为舒张压；1mmHg=0.133 kPa

组别研究组对照组t值P值例数30 30 SBP（mmHg）DBP（mmHg）治疗前162.5±17.5 161.7±17.7-1.049 0.303治疗后145.7±17.6 153.4±15.4-5.335<0.05 t值18.620 16.968 P值<0.05<0.05治疗前89.7±13.4 88.9±12.8 1.775 0.086治疗后84.5±12.5 86.2±12.4-3.674<0.05 t值19.054 12.868 P值<0.05<0.05

讨 论

目前关于沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者治疗效果的研究比较广泛，但此类研究对象多排除尿毒症维持性血液透析患者，有关沙库巴曲缬沙坦对尿毒症维持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭影响的研究较少，而心力衰竭是尿毒症维持性血液透析患者重要的并发症及死亡原因，有效改善此类患者的心功能具有重要意义。

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），包含沙库巴曲和缬沙坦，二者以1∶1的比例结合，已在临床实践指南中推荐用于降低慢性症状性心力衰竭患者的发病率和病死率［4］。脑啡肽酶（NEP）不但能够降解利钠肽（NPs），还同时负责肾上腺髓质素、缓激肽、血管紧张素Ⅰ/Ⅱ等的释放。脑啡肽酶抑制剂（NEPI）能通过抑制NEP对NPs的降解，进而提高NPs水平，有利于减少肾素和醛固酮的释放从而抑制血管收缩并降低血压、抑制心肌细胞增殖及纤维化以达到改善及逆转心室重构等作用，因此作为重要靶点应用于心力衰竭的治疗中［5-6］。然而NEPI在增加NPs水平的同时，还增加循环中血管紧张素Ⅱ的浓度，因此，为发挥最大效应，应将NEPI与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂相结合以拮抗其不良反应［7］。由于沙库巴曲缬沙坦独特的血管紧张素受体阻滞剂（Valsartan）和NEPI（Sacubitril）的结合，这种药物既减少了RAAS的激活，又抑制了有益的NPs的降解［8］，比单独阻断RAAS更能改善神经激素平衡［9］。

心脏和肾脏在不同环境下发生复杂的相互作用。从病理生理学的角度来看，心脏和肾脏疾病有许多共同的途径，包括炎症和直接的细胞免疫介导的机制，应激介导的神经激素反应，营养代谢异常，血流动力学紊乱和酸碱及液体平衡失调等改变，以及贫血的进展［10-13］。心力衰竭是ESRD患者的主要共病［14］，而尿毒症心肌病为其重要组成部分，尿毒症心肌病可引起心室重构，最突出表现为左心室肥厚（LVH）。缺血性心脏病、未控制的高血压、血液透析分流引起的高输出量心力衰竭和贫血等多种危险因素都是ESRD患者发生心力衰竭的原因［15］。而血液透析是最早证明能部分替代肾功能的治疗方法，已成为ESRD患者应用最广泛的治疗方法［16］。LVH是透析患者中非常常见的心脏表现。血流量大于心输出量20%的动静脉瘘可造成右心室慢性容量超负荷，导致左心室改变，包括左心室重量指数（LVMI）增加、舒张末期和收缩末期参数增大、左心房内径增大以及心力衰竭的临床表现。除LVH外，心肌间质纤维化在透析患者中也很常见，而且不能完全用液体超负荷来解释；RAAS过度激活、血磷异常增高、甲状旁腺功能亢进症和氧化应激均可导致间质纤维化［1，17-20］。

本研究给予尿毒症维持性血液透析患者分别应用沙库巴曲缬沙坦和缬沙坦，对比显示沙库巴曲缬沙坦组总有效率显著高于缬沙坦组，差异有统计学意义（P<0.05），证实了沙库巴曲缬沙坦在心力衰竭治疗中的有效性及优越性。治疗前后心肾功能指标对照结果显示，治疗前两组患者各项指标差异均无统计学意义（均P>0.05），治疗后两组患者心功能指标均较治疗前改善，且研究组优于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。在高血压和心力衰竭中，肾素-血管紧张素系统（RAS）被激活，导致钠和水滞留、血管收缩、交感神经激活和心血管重构。高血压的特征可能是抗高血压心脏激素A型利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）缺乏激活。LVEF增加、LVEDD减小、NT-proBNP水平明显下降、6MWT增加提示沙库巴曲缬沙坦能有效改善心功能、一定程度上逆转心室重构、延缓心力衰竭病程进展、恢复运动耐力，同时改善预后、提高患者生存质量；SBP及DBP下降提示沙库巴曲缬沙坦可以扩张血管、减轻心脏负荷；心功能改善的同时Scr、BUN、血钾无明显升高，白蛋白未见明显下降，差异均无统计学意义（均P>0.05），提示沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦能有效改善维持性血液透析患者慢性充血性心力衰竭、降低血压、逆转心室重构、延缓疾病进展、改善预后、提高患者生存质量，同时血钾无明显升高，Scr、BUN、白蛋白未见明显变化，具有较高的推广应用价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突