二甲双胍联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征合并不孕症的效果观察

赵美林 广兰军 洪惠兰

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种常见于我国育龄期妇女的内分泌系统疾病,其主要表现为稀发排卵或者卵巢呈多囊样改变、机体雄激素分泌过多相关临床症状或高雄激素血症等［1］。多数PCOS 患者伴随有长期排卵生理功能障碍,故极易导致不孕症的发生,促排卵是经常采用的治疗措施［2］。目前临床上应用的促排卵药物有克罗米芬、炔雌醇环丙孕酮片(商品名：达英-35)和来曲唑等,其中克罗米芬是促排卵的首选药物,但仍有20%～25%的PCOS患者对克罗米芬存在耐药现象,且克罗米芬治疗时间过长可对患者子宫内膜的发育造成不利影响,同时还可使得宫颈黏液变得更加粘稠,从而明显降低患者的妊娠率［3］。来曲唑是经一线药物治疗无效后而采取的二线药物,在促排卵方面效果较为显著,但对胰岛素的敏感度相对较差,对降低机体内的雄激素表达水平效果不明显［4］。二甲双胍则可有效调节高胰岛素血症异常状态,显著性增加卵巢对促排卵药物的反应［5］。因此本研究拟观察二甲双胍联合来曲唑治疗PCOS 合并不孕症的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017 年12 月～2020 年2 月在鄂州二医院妇产科住院治疗的72 例PCOS 合并不孕症患者作为研究对象,根据治疗方案不同分为对照组和观察组,每组36 例。对照组年龄24～37 岁,平均年龄(29.6±3.5)岁；病程1～8年,平均病程(4.2±1.7)年。观察组年龄25～38 岁,平均年龄(30.1±3.9)岁；病程1～9年,平均病程(4.5±1.8)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究已通过本院医学伦理委员会审核。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均同时符合PCOS 及不孕症的相关诊断标准［6］；②患者及其家属均知悉研究内容并签字自愿参与；③无其他影响生殖功能的妇科疾病。排除标准：①近期服用糖皮质激素或影响内分泌功能药物者；②对本研究所采用的药物有严重不良反应者；③伴随有影响高雄激素血症或排卵生理功能障碍者。

1.3 方法 两组患者入院均予以日常饮食控制和锻炼运动。对照组采用来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H19991001)治疗,月经周期第5 天予以来曲唑2.5 mg/次,2次/d口服,连续治疗5 d,治疗结束后行阴道多普勒超声检查,详细观察卵泡直径、子宫内膜厚度等情况,如子宫内膜厚度＜4 mm 需给予戊酸雌二醇(华中药业股份有限公司,国药准字H42021397)2～6 mg,1 次/d口服,一直到子宫内膜厚度≥8 mm 方可停药；如最大卵泡直径≥18 mm 需肌内注射绒毛膜促性腺激素(上海上药第一生化药业有限公司,国药准字H31021960)10000 U,嘱咐患者注射后20～36 h 内同房；注射后第3 天复查排卵情况,如排卵正常则需要给予黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H20041902)100 mg/次,2次/d口服,连续治疗2 周；检测血尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平确定患者是否妊娠,如妊娠失败则停用药物治疗,如妊娠成功则继续服用12 周。观察组采用来曲唑联合二甲双胍治疗,来曲唑药物剂量及使用方法同对照组；月经期第1 天给予二甲双胍(吉林道君药业股份有限公司,国药准字H22021585)500 mg/次,3次/d口服,连续治疗90 d,治疗结束后实施排卵治疗,治疗方法与对照组一致。

1.4 观察指标 ①比较两组患者治疗前后体质量指数(body mass index,BMI)及糖代谢指标［空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin,FIN)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)］,采用葡萄糖耐量和胰岛素释放试验检测两组患者FPG、FIN,并计算HOMA-IR。②比较两组患者治疗前后性激素指标,采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、睾酮(testosterone,T)。③比较两组患者排卵指标及妊娠率,采用阴道多普勒超声检测两组患者治疗期间卵泡生长时间、优势卵泡数量、排卵数量,统计两组患者治疗期及治疗后3 个月内妊娠率。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后BMI 及糖代谢指标比较 治疗前,两组患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治疗前,且观察组BMI及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后BMI 及糖代谢指标比较()

表1 两组患者治疗前后BMI 及糖代谢指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.2 两组患者治疗前后性激素指标比较 治疗前,两组患者LH、FSH、E2、T 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者LH、E2、T 水平均低于治疗前,且观察组LH、E2、T 水平均低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,两组患者FSH 水平与本组治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)；两组患者FSH 水平组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后性激素指标比较()

表2 两组患者治疗前后性激素指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3 两组患者排卵指标及妊娠率比较 观察组患者卵泡生长时间短于对照组,优势卵泡数量、排卵数量多于对照组,妊娠率高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者排卵指标及妊娠率比较［,n(%)］

表3 两组患者排卵指标及妊娠率比较［,n(%)］

注：与对照组比较,aP＜0.05

3 讨论

PCOS 患者不但会出现月经紊乱、卵巢组织呈多囊样改变、高雄激素血症及不孕等症状,而且还可出现肥胖、糖尿病及胰岛素抵抗反应等情况,对患者生活质量造成严重不良影响。PCOS 患者体内存在明显的胰岛素抵抗反应,导致高血糖、高胰岛素等糖代谢异常紊乱现象,长期高胰岛素血症导致患者机体内的葡萄糖分子利用能力明显下降,同时胰岛素还可导致卵巢、肾上腺分泌和释放的雄激素明显增加,且胰岛素抵抗反应还可促进卵泡颗粒细胞的分化速度,最终影响了患者的排卵功能［7］。因此在积极促进PCOS合并不孕症患者排卵的同时,还应改善胰岛素抵抗现象。

来曲唑属于一种非甾体类药物,其可有效抑制机体内芳香化酶的合成,解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制作用,进而诱导卵泡生长的发育［8-12］。此外来曲唑通过抑制雌激素的转化生成,使得雄激素在卵泡局部的表达水平显著性升高,明显增强卵泡对FSH 的敏感程度,最终提高患者对促排卵药物的敏感程度［9］。与其他药物比较,来曲唑对子宫内膜、垂体下丘脑不会产生直接作用,有助于精子顺利穿过宫颈黏液,子宫内膜和胚胎组织的发育过程呈同步化,胚胎着床过程更为顺利［13-16］。但多数PCOS 患者合并有肥胖,进而发生胰岛素抵抗现象,机体呈胰岛素代偿性升高表现,进而对雄激素水平及排卵生理功能造成明显影响,因此本研究在采用来曲唑治疗的基础上加用二甲双胍。二甲双胍是一种临床常用的胰岛素增敏剂,可明显增强胰岛素的敏感程度,改善机体内的胰岛素抵抗现象,显著提高机体对葡萄糖分子的利用效能,并且明显改善高胰岛素血症［17-20］。二甲双胍通过改善胰岛素抵抗现象和高雄激素血症,进而改善PCOS合并不孕症患者的肥胖、月经紊乱等表现,最终促进顺利排卵［12］。本研究结果显示,治疗后,两组患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治疗前,且观察组BMI(21.81±0.97)kg/m2、FPG(4.51±0.37)mmol/L、FIN(13.35±1.38)mmol/L、HOMA-IR(1.86±0.47)均低于对照组的(23.05±1.11)kg/m2、(4.98±0.40)mmol/L、(15.03±1.72)mmol/L、(2.60±0.49),差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后,两组患者LH、E2、T 水平均低于治疗前,且观察组LH(9.77±2.38)U/L、E2(110.24±8.75)pmol/L、T(1.97±0.59)nmol/L 均低于对照组的(12.16±2.72)U/L、(117.15±9.91)pmol/L、(2.72±0.67)nmol/L,差异有统计学意义(P＜0.05)。由此提示二甲双胍联合来曲唑可明显减轻PCOS 合并不孕症患者体重,改善胰岛素抵抗及性激素水平。研究结果还发现,观察组患者卵泡生长时间(12.49±1.93)d 短于对照组的(17.52±2.76)d,优势卵泡数量(2.15±0.65)个、排卵数量(2.37±0.82)个多于对照组的(1.21±0.52)、(1.42±0.61)个,妊娠率86.11%高于对照组的58.33%,差异有统计学意义(P＜0.05)。由此提示二甲双胍联合来曲唑可促进PCOS 合并不孕症患者的排卵,提高妊娠几率。

综上所述,二甲双胍联合来曲唑可减轻PCOS 合并不孕症患者体重,改善胰岛素抵抗及性激素水平,显著提高患者的妊娠率,值得临床广泛应用。