心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦死亡的影响因素分析

杨艳琳 魏国峰 李忠艳 朱宁 王纪文

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心血管疾病的终末阶段。随着我国人口老龄化的进程不断加速,可以推测未来心衰的患病例数也会相应攀升,我国心衰情势严峻［1］。新型抗心衰药物的研发为心衰患者带来希望,沙库巴曲缬沙坦作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)类药物,其问世以来所有的临床试验结果均显示心衰患者的死亡率、住院率、生活质量大大改善［2-4］。有文献报道在中位随访27 个月后,沙库巴曲缬沙坦组总死亡率17.0%,心血管死亡率13.3%,猝死率6.0%［2］。作者自2017 年9 月起密切随访了119例顺序服用沙库巴曲缬沙坦的心衰患者3.5年,死亡23例,死亡率为19.3%,其中17例为猝死,猝死率为14.3%,明显高于文献报道。为此,作者详细分析了所收集的临床资料,分析可能致死的原因,以期指导今后的临床工作。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2017 年9 月起在大连医科大学附属第二医院住院的119 例心衰患者,出院前开始服用沙库巴曲缬沙坦,严密随访患者临床终点至2021 年1 月。119 例患者中死亡23 例,死亡率为19.3%,其中17 例为猝死,猝死率为14.3%。根据患者的随访结局分为死亡组(23 例)和存活组(96 例)。

1.2 纳入标准 ①符合心衰的临床表现,超声心动图证据支持(心脏扩大,LVEF＜40%),脑钠肽(BNP)及脑钠肽前体(proBNP)增高；美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；②年龄≥18周岁,患者知情同意；③收缩压≥90 mm Hg；④血肌酐＜265 μmol/L；⑤遵从医嘱,能定期随访。

1.3 排除标准 ①用药后出现严重不良反应者,包括症状性低血压、急性肾功不全、顽固性高钾血症、过敏；②妊娠、哺乳期妇女,围生期心肌病未确定断奶者。

1.4 治疗方法 根据患者病因、病理,结合《中国心衰诊断和治疗指南2018》［5］选择适宜的抗心衰治疗方案,同时根据患者的血压情况选择沙库巴曲缬沙坦(商品名：诺欣妥,北京诺华制药有限公司,国药准字J20190001),初始剂量为6.25～100 mg、2次/d,此后在家中每日监测血压。1 周后门诊复诊,复查肾功、血钾、NT-proBNP,根据检查结果调整沙库巴曲缬沙坦剂量,之后不定期(根据病情确定化验频度)复查肾功、血钾、NT-proBNP。

1.5 观察指标及判定标准 比较两组基线资料［年龄、性 别(男/ 女)、BMI、MLHFQ 评 分、6MWT、收缩压、舒张压、心衰病程、服药时间、服药剂量、心衰病因、血清钾、血肌酐、NT-proBNP、左心房内径、左室舒张末期内径、室间隔厚度、LVEF、CLBBB、室性心动过速、安装埋藏式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)或带除颤器功能的心脏再同步化治疗起搏器(cardiac resynchronization therapy defibrillator,CRT-D)］,并进行心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦发生死亡的Logistic 多因素回归分析。

1.5.1 心衰病因 ①缺血性心肌病：有陈旧心肌梗死病史和(或)冠状动脉造影证实的多支病变；②高血压性心脏病：有高血压病史,超声心动图及心脏核磁提示左室壁增厚和(或)左房增大,除外冠心病；③扩张型心肌病：超声心动图及心脏核磁表现有心脏扩大,LVEF 降低；影像学除外了冠心病、先天性心脏病(先心病)、瓣膜病；部分患者有甲状腺疾病病史或曾有大量饮酒史,但甲状腺功能正常已半年以上,戒酒已半年以上,心脏结构、功能无改善；部分曾诊断围生期心肌病,或心律失常性心肌病,但是产后半年心脏结构、功能无改善；心律失常射频根治后半年以上心脏结构、功能无改善；另有2 例肥厚型心肌病已发展为扩张期改变；④其他类型心脏病：包括先天性心脏病,风湿性瓣膜病或老年退行性瓣膜病。

1.5.2 心衰病程 从出现明确心衰症状开始计算。

1.5.3 血压及心率 记录开始服药当天的血压、心率,出院后每日家中自测血压、心率,每天在微信上传给研究者。

1.5.4 BMI 入院时或者可以下地走动时由护理人员对患者的身高、体重进行测量并记录,计算BMI=体重/身高2(kg/m2)。

1.5.5 血液生化检查 服药当日采集患者晨空腹肘静脉血液,送院实验室,测定血浆NT-proBNP、血清钾、血肌酐。此后根据肾功、血钾情况确定复查化验频度。

1.5.6 6MWT 开始服药当日在本院心内科平坦走廊上由医生陪同下进行6MWT,患者穿着鞋物应舒适不影响行走,患者进行快速行走,计时6 min后测定患者行走的距离。

1.5.7 MLHFQ MLHFQ 由受试者根据心衰对其生活造成的影响自行评价并打分,分值越高说明生活质量好。

1.5.8 超声心动图检查 由本院超声室做超声心动图检查,记录患者左心房内径、左室舒张末期内径、室间隔厚度及LVEF。

1.5.9 心电图及24 h动态心电图(HOLTER) 患者均进行心电图及HOLTER 检查,记录室性心律失常、左束支传导阻滞及长间歇情况。

1.5.10 随访 门诊及通过电话、微信进行随访,记录患者血压、心率、用药后不良反应及心血管事件(包括死亡)发生的详细情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS18.0 统计软件对数据进行处理,计量资料符合正态分布的采用均数±标准差()表示,两独立样本采用t检验；计量资料不符合正态分布的以中位数(第25百分位数,第75百分位数)［M(P25,P75)］表示,组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；影响因素采用Logistic 多因素回归分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组患者的性别、6MWT、心率、心衰病因、血清钾、血肌酐、左心房内径、左室舒张末期内径、CLBBB 比例、室性心动过速比例、ICD 或CRT-D 安装比例比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组患者的年龄、BMI、MLHFQ 评分、收缩压、舒张压、心衰病程、服药时间、服药剂量、NT-proBNP、室间隔厚度及LVEF 比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较［,n,M(P25,P75),n(%)］

表1 两组基线资料比较［,n,M(P25,P75),n(%)］

2.2 心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦发生死亡的Logistic多因素回归分析 经Logistic多因素回归分析显示,心衰病程长、BMI 低、LVEF 低及服药时间短是心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦发生死亡的独立危险因素(OR=1.025、0.824、0.923、0.857,P＜0.05)。见表2。

表2 心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦发生死亡的Logistic 多因素回归分析

续表1

3 讨论

本组23 例死亡患者中17 例为家中日常活动时猝死,且死前状态非常好；其余6 例：1 例死于肿瘤,4 例住外院或本院死于心衰合并肺内感染和(或)肾衰,1 例自杀。近些年沙库巴曲缬沙坦的相关研究［2-4］均提示,服用沙库巴曲缬沙坦的心衰患者死亡率、再住院率以及猝死率均明显降低,其中Desai 等［2］研究,在中位随访27 个月后,沙库巴曲缬沙坦组总死亡率17.0%,心血管死亡率13.3%,猝死率6.0%。但是本前瞻性研究3.5 年中患者猝死率达14.3%,值得探究。

3.1 猝死原因一：ICD 或CRT-D 应用不足？心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)是心脏病最严重的临床事件,多半由致死性室性心律失常引发,而ICD是预防SCD 的基础。鉴于涉及大量未经选择的心衰患者的研究,欧洲和美国的心衰治疗指南［6,7］均建议在LVEF≤35%的患者中植入ICD 以预防SCD,且LVEF可以作为唯一的ICD 植入的影像学参数。本组死亡23 例患者中,17 例(74%)为非缺血性心肌病,其中14 例(61%)为扩张型心肌病。Grimm 等［8］研究前瞻性入选343 例扩张型心肌病患者,随访(52±21)个月发现LVEF 每下降10%,其心律失常风险升高2.3 倍。扩张型心肌病患者中30%死于SCD,ICD 是预防SCD 的有效方法。然而,大多数SCD 发生在LVEF＞35%的患者［9］。本组死亡患者中9 例患者的LVEF≥35%,14 例患者的LVEF＜35%,其中2 例已经安置了ICD或CRT-D,18 例(78%) 生前心电图及HOLTER 有频发室早,短阵室性心动过速。虽死亡组与存活组安置ICD 或CRT-D 的比例比较差异无统计学意义(8.70%vs 8.33%,P＞0.05)。本组猝死率高是否源自ICD 或CRT-D 安置不足？Ⅰ类适应证践行不足？复习文献发现尽管荟萃分析已证明ICD 一级预防扩张型心肌病有利于生存,但没有一项随机试验显示总死亡率显著降低［9］,包括近期的丹麦研究［10］,该研究旨在评估非缺血性收缩性心衰患者ICD 对死亡率的疗效。结果发现非缺血性收缩性心衰患者植入ICD 并不能降低全因死亡率。对于非缺血性心衰患者SCD 的一级预防,究竟哪类患者植入ICD 会获益尚不清楚,且多因素分析显示,LVEF 并不能作为预测SCD 的指标,因此本组猝死患者的原因不能归因于ICD 或CRT-D 应用不足。

3.2 猝死原因二：沙库巴曲缬沙坦服用剂量太低？所有报道沙库巴曲缬沙坦临床获益的研究中用量均在100 mg/次、2 次/d 以上,而本研究中沙库巴曲缬沙坦的平均剂量仅有(34.26±21.01)mg、2 次/d。主要原因是患者血压太低,由于多数患者为扩张型心肌病,收缩压仅有90 mm Hg,剂量上调困难。此外,剂量过小的另一重要原因是费用问题,100 mg/次、2 次/d 的费用即为40元/d,很多慢性心衰患者反复住院已经因病致贫,如若按照目标剂量200 mg/次、2 次/d 应用,绝大多数患者难以承受。本组患者猝死率过高是否与沙库巴曲缬沙坦应用剂量不足有关? Wachter 等［3］研究中沙库巴曲缬沙坦应用200 mg,b.i.d.,其较应用依那普利组心脏猝死的风险减少20%。提示,大剂量的沙库巴曲缬沙坦可带来更高的逆转心室重构的效益,但是服用沙库巴曲缬沙坦少于目标剂量的患者仍可从中获益。在亚洲人群中同样可见,微小的初始剂量可减少低血压事件的发生,提高药物耐受性,在亚洲现实世界心衰人群中应用低剂量沙库巴曲缬沙坦(25 mg、b.i.d.,50 mg、b.i.d.)同样有效［11-16］；本研究猝死事件的发生与用药剂量的关系需要更大的实验样本及更高的滴定浓度进一步证实。

3.3 如何预防SCD,有无更好的SCD 预警指标 为预防SCD,目前的指南均建议使用LVEF 作为唯一的影像学参数。然而,即使按照指南要求植入了ICD,相当比例的SCD 发生率显示ICD 未能达到预防猝死的治疗目标,特别对于非缺血性心肌病患者。是否有更敏感和特异的风险标记物可用于识别SCD 高风险的患者？Bandera 等［17］提出在心肌病患者中使用高级超声心动图、心血管磁共振成像 (CMR)和核素心脏病学进行SCD 危险分层可能具有临床实际意义。因为心肌组织内纤维瘢痕是重要的致心律失常发生基质,瘢痕周围易导致折返区而发生快速性心律失常,心肌瘢痕是心律失常发病的中心环节［18-20］。荟萃分析［9］显示扩张型心肌病和SCD 纤维化之间存在关联,而无纤维化的患者SCD 风险较低。CMR 的延迟钆增强(late gadolinium enhancement,LGE)扫描技术具有无创评价心肌纤维瘢痕区,对纤维化可定性、准确定位等优点越来越受到临床关注。

综上所述,心衰病程长、BMI 低、LVEF 低及服药时间短对服用沙库巴曲缬沙坦的心衰患者死亡有一定的预测价值,如何避免心衰患者特别是非缺血性心肌病患者的猝死值得关注。本研究不足之处,死亡者均未进行尸体解剖。其次,本研究的样本量较小,关于心衰患者死亡事件发生的影响因素的探讨需要更大样本的研究进一步证实。