慢性肾脏病患者颈动脉内膜中层厚度与红细胞分布宽度的相关性＊

束金莲 李贺 梁超 黄婷 孙本贵

流行病学调查研究显示，我国成人慢性肾脏病（CKD）患病率高达10.8%[1]。安徽省CKD的患病率达10.4%，由其引起的各种并发症亦逐渐引起重视[2]。心血管疾病是CKD患者最常见的并发症和死亡原因，其中包括慢性肾衰患者合并血管动脉硬化[3]。因此早期识别危险因素相对重要，近年来，随着研究的不断深入，发现越来越多的生物学标志物与慢性肾衰的颈动脉硬化有关，从而对早期积极预测心脑血管疾病的发生有着重要的意义。红细胞分布宽度（RDW）是全血常规中的检测指标之一，能够反映红细胞体积的离散程度。低于参考区间的RDW常无临床意义，但升高的RDW反映了红细胞体积异质性的增加，表明红细胞寿命的缩短或功能的受损。研究发现RDW可独立预测肾脏病患者的死亡率及预后[4-6]。Lawal等[7]发现CKD患者的颈动脉内膜中层厚度（CIMT）较高，且发生颈动脉粥样硬化患病率明显更高。对高血压患者、2型糖尿病患者、代谢综合征患者、卒中患者进行调查研究分析，结果发现RDW与这类患者的CIMT增厚及心血管事件和死亡率增加之间存在正相关关系[8-11]。但也有一些研究未能发现RDW与CIMT之间有任何的关联，RDW能否为CKD患者血管硬化提供更早的预测？因此，本研究探讨影响CKD患者体内的CIMT发生增厚的相关危险因素，分析二者之间有无相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取合肥市第二人民医院2019年5月-2020年10月资料完整的CKD 2～5期患者93例。纳入标准：年龄≥18岁；CKD的诊断和分期标准依据K/DOQI指南。排除标准：血液系统疾病；恶性肿瘤；自身免疫性疾病活动期；存在肝硬化、严重肝功能不全；临床资料不完善。其中男55例，女38例，年龄40～90岁，平均（66.65±12.22）岁。

1.2 方法

超声检测所有患者的CIMT，应用PHILIPS HDIIXE彩色多普勒超声检测仪，探头频率7～12 MHz，由超声科医师专人操作，从颈总动脉起始处至颈内动脉入颅显示不清为止，纵向和横向二维超声扫描，舒张末测量颈总动脉分叉处近端1 cm、颈动脉分叉处及颈内动脉起始段1 cm后壁的内膜中层厚度，测量3次，取其平均值作为CIMT。CIMT≥1.0 mm 为内膜增厚。

收集所有患者一般资料：性别、年龄、吸烟史、糖尿病史、高血压史。检测相关生化指标：留取所有患者清晨空腹静脉血，采用自动生化分析仪检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白蛋白、血糖、血尿素氮、血肌酐、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、β2微球蛋白、胱抑素C水平。应用全血细胞分析仪检测血红蛋白浓度、白细胞计数、红细胞计数、血细胞比容、RDW、血小板计数。

1.3 观察指标

比较CKD不同分期患者RDW水平，分析年龄、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白和CIMT的关系，对CKD患者CIMT增厚进行单因素及多因素分析。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 19.0统计学软件进行分析和处理，正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本的t检验，三组间比较采用方差分析，非正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，采用秩和检验，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，两变量间的相关分析采用Spearman直线相关分析，多因素分析采用二元Logistic回归分析法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同CKD分期患者RDW比较

93例CKD患者中，CKD 2～3期 共 25例 患者 RDW（13.40±0.79）%，CKD4期41例患者RDW（13.56±0.93）%，CKD 5期27例患者RDW（14.24±1.40）%，不同分期患者RDW比较差异有统计学意义（F=4.876，P=0.01）。

2.2 CKD患者CIMT增厚的单因素分析

根据CKD患者是否发生CIMT增厚的结果分为两组，分别为CIMT非增厚组54例，CIMT增厚组39例。CIMT增厚组的年龄、血尿素氮、血肌酐、β2微球蛋白、RDW、胱抑素C、hs-CRP均高于CIMT非增厚组（P＜0.05），见表1。

表1 CKD患者CIMT增厚的单因素分析

表1（续）

表1（续）

表1（续）

2.3 年龄、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白和CIMT的关系

Spearman相关分析显示CIMT与年龄、hs-CRP、RDW、胱抑素C、β2微球蛋白均呈正相关（r=0.260、0.272、0.371、0.242、0.244，P=0.012、0.008、0.000、0.020、0.018）。

2.4 CKD患者CIMT增厚的多因素分析

以CIMT是否增厚为因变量，以单因素分析中有统计学意义的年龄、RDW、hs-CRP、胱抑素C、β2微球蛋白、血尿素氮、血肌酐为自变量采用向前条件进行二元Logistic回归分析显示，年龄、RDW、胱抑素C均是CKD患者CIMT增厚的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

表2 CKD患者CIMT增厚的多因素分析

3 讨论

RDW是血常规的检测指标之一，能反映循环系统中红细胞体积异质性不同的一个指标。鉴于RDW作为全血细胞计数的一部分已可供临床医生广泛使用，因此不会产生任何额外费用，且近年来，大量文献报道表明RDW不仅可作为多种疾病的诊断指标，而且对患者的预后提供着重要的预测价值。RDW水平的增高反映了红细胞稳态的严重失调，是普通人群、CKD患者死亡的独立危险因素[6，12]。因此与其他新颖的疾病预后指标相比，不应低估RDW的诊断价值。CIMT是CKD患者并发心血管疾病的独立预测因子[13-14]。CIMT升高被认为是动脉粥样硬化的早期阶段。使用高分辨率B型超声对CIMT进行评估是一种可靠，可重现且非侵入性的方法，用于检测和监测动脉粥样硬化的进展。因此，积极探讨RDW与CIMT在CKD患者中的相关性，进一步明确RDW在慢性肾衰患者发生CIMT增厚的价值，可以为CKD患者合并血管硬化的预测提供新的指标，对防治血管硬化及心血管疾病的发生提供新的思路。

早在2008年Lippi等[15]学者对8 585名成年门诊患者进行了一项大型横断面研究，结果表明随着RDW的升高，肾小球滤过率逐渐下降，二者之间呈负相关。Solak等[16]对367例CKD 1～5期患者进行了前瞻性队列研究，结果亦提示RDW随着CKD分期增加而显著升高，并且发现RDW的升高与肾功能的下降存在显著相关性，且这种相关性与年龄，性别和血红蛋白无关。笔者通过调查研究也发现，随着肾小球滤过率的下降，CKD 2～5期的逐渐进展，RDW水平呈现逐渐增加的趋势（P＜0.05）。目前关于二者之间的具体机制尚不清晰，考虑可能与CKD的体内是一种微炎症状态，以及随着肾小球滤过率的逐渐下降，相关氧化应激的激活，在这些大量炎症介质的介导下和氧化应激的激活，可抑制红细胞成熟，破坏红细胞膜上的离子通道，进而缩短红细胞寿命，引起RDW升高。

Hsieh等[6]对中国台湾中部医疗中心的1 075例3～5期CKD患者进行了一项回顾性观察队列研究，RDW与CKD患者的全因死亡率，心血管疾病死亡率和感染死亡率独立相关。因此，RDW在预测CKD的心血管疾病死亡率中起着重要的作用。Logistic回归分析显示，年龄、RDW、胱抑素C均是CKD患者内膜增厚的独立危险因素（P＜0.05）。传统上已知的动脉血管硬化危险因素是高龄、糖尿病病史等，国外学者Kaya等[17]研究结果亦提示在CKD患者中，CIMT发生增厚与年龄呈正相关，笔者的研究结果与其一致。Tuzcu等[18]研究发现，从儿童时期开始，随着年龄的增长，血管脂质病变的进展，动脉硬化随之开始并加重。而胱抑素C可能通过影响粒细胞的吞噬和趋化功能，参与炎性反应、而炎性因素的参与在动脉粥样硬化的发生、发展中起着重要的作用。在笔者的研究中，RDW亦是CKD患者的CIMT独立危险因素，而它并非是其传统的危险因素，这种关系在以前的国内外研究中也有报道。Ren等[10]分析了2014-2015年在河南省中医院接受颈动脉超声检查的803名代谢综合征患者，Logistic回归分析表明RDW是CIMT≥1 mm的预测因子，与第一四分位数相比，第三和第四分位数RDW的患者颈动脉粥样硬化风险明显增高，RDW可预测CIMT升高。Furer等[19]学者也得出了相同的结论，他们通过颈动脉超声研究分析了522例患者的CIMT，发现高水平的RDW与临床前颈动脉粥样硬化有关，RDW是严重动脉粥样硬化的独立危险因素。Nam等[9]对466名无心血管或脑血管疾病史的2型糖尿病患者进行研究分析，结果发现这类患者在控制各种协变量后，RDW与CIMT亦存在正相关。以上研究结果提示RDW与这类患者的CIMT之间存在关联，是其CIMT发生增厚的独立危险因素。目前关于RDW在影响CIMT发生增厚的过程中的具体机制尚不清楚，笔者推测炎症反应和氧化应激可能在二者之间起到一定的主要作用。随着CKD的进展，体内炎症反应的加重，和氧化应激的激活，破坏红细胞生成，导致红细胞变形能力下降和红细胞功能发生障碍，引起RDW的升高，导致血红蛋白与氧气不完全结合增多，缺血和血栓形成，进而损伤体内的血管内皮，引起血管CIMT发生增厚的改变。

综上所述，在CKD患者中，随着肾小球滤过率的下降，RDW水平逐渐增加，高龄、高RDW、高胱抑素C均是CKD患者CIMT发生增厚的独立危险因素。然而本研究样本量较小，存在一定不足，上述结论还有待大样本、多中心的研究进一步证实。