血浆脂蛋白相关磷脂酶A2对慢性肾脏病患者心血管事件的预测价值＊

丁苏 周蓉 谢应业 章梦璧 李爱婷

慢性肾脏病（CKD）是指各种因素导致的慢性肾脏结构和功能障碍疾病，给患者身体健康、生活质量及家庭负担带来了极大的影响，也是目前全球范围内重要的公共卫生问题之一[1]。近年来，CKD患者合并心血管疾病的发生率呈现逐年攀升趋势，成为CKD患者死亡的主要因素。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）已被证实是心血管疾病中的一种炎症标记物，与患者动脉粥样硬化的发生发展密切相关[2]。与C反应蛋白（CRP）、白细胞介素相比，LP-PLA2对冠脉病变患者更具临床意义，对患者预后评估的特异度更高[3]。研究证实，在心肌坏死、不稳定斑块及破裂斑块中的巨噬细胞都出现LP-PLA2高表达，LP-PLA2可能直接参与了动脉粥样硬化[4]。但是，目前国内外关于LP-PLA2与CKD患者并发主要心血管不良事件（MACE）相关性的研究报道较少。基于此，本研究选取在东莞东华医院治疗的CKD患者为研究对象，以患者发生MACE为终点，探讨了LP-PLA2对CKD患者发生MACE的预测价值，旨在为临床实际工作提供理论和实践参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2013年7月-2017年11月在本院治疗的200例CKD患者资料，在入组的200例患者中，共有17例患者失访，失访率为8.5%，共有183例患者最终纳入研究。其中男107例，女76例；年龄29～78岁，平均（46.04±15.38）岁；疾病类型：高血压肾病56例，慢性肾小球肾炎85例，糖尿病肾病25例，紫癜性肾炎9例，间质性肾炎6例，狼苍性肾炎2例。纳入标准：（1）根据K/DOQI指南，确诊为2～5期的CKD患者，具体如下，以简化MDRD公式估算肾小球滤过率，根据K/DOQI指南，GFR 60～89 ml/（min·1.73 m2）定义为慢性肾脏病 2 期，GFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）定义为慢性肾脏病 3 期，GFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）定义为慢性肾脏病 4 期，GFR＜15 ml/（min·1.73 m2）定义为慢性肾脏病5期；（2）非透析治疗；（3）临床资料齐全。排除标准：（1）年龄＜18岁或＞80岁；（2）接受肾脏替代治疗；（3）患有系统或局部感染；（4）急性肾损伤；（5）近3个月新发脑梗死或心肌梗死；（6）恶性肿瘤；（7）既往有颈动脉手术史；（8）颈内外静脉置管。根据LP-PLA2检测结果，高LP-PLA2组（＞180 μg/L）71例，正常LP-PLA2组（≤180 μg/L）112例，两组性别、体重指数、吸烟状况比较差异无统计学意义（P＞0.05），高LPPLA2组年龄大于正常LP-PLA2组，且高血压、心血管病史的占比高于LP-PLA2组（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

表1（续）

1.2 方法

1.2.1 LP-PLA2检测 采集所有患者肘静脉血液3 ml，以枸橼酸钠抗凝后在 4 ℃、3 000 r/min 的条件下离心处理15 min，分离上清液后置于EP管中，放在-80 ℃的低温冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测LP-PLA2含量，检测步骤严格按照试剂盒说明书执行；随意采用全自动酶标仪，读取450 nm 波长处的 LP-PLA2 值，参考范围 0～180 μg/L。根据检测结果，将所有患者分为高LP-PLA2组（＞180 μg/L）和正常 LP-PLA2 组（≤180 μg/L）。

1.2.2 血清指标检测 采集所有患者肘静脉血液5 ml，经 3 500 r/min 的条件离心处理 10 min 中后分离血清，分别检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甲状旁腺激素（PTH）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、缺血修饰白蛋白（IMA）、肌钙蛋白T（cTnT）。TC、TG、HDL-C、PTH、hs-CRP、IMA采用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂进行检测，cTnT采用电化学发光法测定，所有检测步骤严格按照相关说明书及实验室质量控制标准执行。

1.2.3 心血管疾病风险评估及随访 采用Framingham评分系统评估所有患者未来心血管疾病风险。Framingham评分系统（男）从年龄（-9～11分）、腰围（0～11分）、收缩压（0～3分）、舒张压（0～3 分）、HDL-C（-1～2 分）、TG（-1～2 分）、血糖（-1～2分）评估；Framingham评分系统（女）从龄（-7～16分）、腰围（0～13分）、收缩压（0～6分）、舒 张压（0～6 分）、HDL-C（-1～2 分 ）、TG（-1～2分）、血糖（-1～2分）评估；最终得分越高说明患者未来发生心血管疾病的风险越大。治疗期间，对所有患者进行为期2年时间的院外随访，记录心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、恶性心律不齐、卒中等MACE的发生情况。

1.3 统计学处理

将所有患者临床信息和检测指标以双录入校对的方式录入Epdata 3.0系统，并导入SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计量资料均以（±s）表示，采用t检验；计量资料以（%）表示，采用χ2检验；采用Pearson检验分析LP-PLA2与血清指标、Framingham评分的相关性；绘制受试者工作特性曲线（ROC），评估LP-PLA2对CKD患者发生MACE的预测价值，曲线下面积（AUC）＞0.7表示具有较高的预测价值；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清指标及Framingham评分比较

两组TC、TG比较差异无统计学意义（P＞0.05）；高LP-PLA2组HDL-C低于正常LP-PLA2组，PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham评分高 于正常LP-PLA2 组（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清指标及Framingham评分比较（±s）

表2 两组血清指标及Framingham评分比较（±s）

Framingham评分（分）高LP-PLA2组（n=71） 4.25±0.71 1.72±0.42 1.02±0.34 326.12±43.21 15.54±4.22 60.35±8.42 0.18±0.04 16.54±4.41正常 LP-PLA2 组（n=112） 4.12±0.73 1.64±0.38 1.39±0.55 277.56±36.39 8.87±3.25 52.83±7.74 0.10±0.02 11.07±3.26 t值 1.186 1.332 5.083 8.173 12.027 6.189 17.940 9.624 P值 0.237 0.185 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000组别 TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）PTH（ng/L）hs-CRP（mg/L）IMA（U/ml）cTnT（ng/L）

2.2 LP-PLA2与血清指标、Framingham评分的相关性

Pearson相关性检验显示，LP-PLA2与HDL-C呈负相关（r=-0.436，P＜0.05），与 PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham评分呈正相关（r=0.377、0.628、0.566、0.382、0.572，P＜0.05）。

2.3 两组MACE发生情况比较

随访期间，高LP-PLA2组的MACE发生率为35.2%，正常LP-PLA2组MACE发生率为11.7%，高LP-PLA2组高于正常LP-PLA2组（χ2=14.715，P=0.000），见表3。

表3 两组MACE发生情况比较[例（%）]

2.4 LP-PLA2对CKD患者MACE的预测价值分析

ROC曲线分析显示，LP-PLA2预测MACE的AUC 为 0.880（95%CI：0.810，0.950），且最佳截断值为228.75 μg/L，对应的敏感度、特异度分别为74.56%和83.57%，见图1。

图1 LP-PLA2预测CKD患者发生MACE的ROC曲线

3 讨论

据资料显示，CKD患者发生率心血管疾病的风险远远高于健康人群，并且心血管疾病在CKD患者死因中占比超过了1/2，已成为评估CKD患者预后的重要指标之一[5]。在实际临床工作中，识别心血管疾病的危险因素对预防CKD患者发生MACE至关重要，也是医务工作者面临的重要问题。研究指出，CKD患者并发MACE的因素较多，钙磷失衡、氧化应激、机体炎症反应及代谢紊乱等均与心血管疾病的发生发展有关[6]。近年来，LP-PLA2被证实与动脉粥样硬化关系密切，可能直接参与了动脉粥样斑块形成与破裂过程，为冠脉变化患者及其预后评估开辟了新的思路[7]。LP-PLA2是PLA2超家族中的主要成员之一，由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌，属于一种丝氨酸依赖磷脂酶。有研究指出，LP-PLA2与低密度脂蛋白结合后被运载至易损伤的血管壁中，经水解、氧化后产生LysoPC、OxFA等促炎因子促使单核细胞聚集，最终导致血管内皮功能损伤，引发心血管疾病[8]。

临床认为，心血管疾病的发生与动脉粥样硬化有关，而动脉粥样硬化是一种血管壁的慢性炎症。刘首明等[9]指出，IMA、hs-CRP、hs-CRP、cTnI等指标浓度的变化可以直接反映冠状动脉病变程度，对早期心肌缺血具有良好的诊断价值。此外，PTH可在机体钙调节的作用下影响心肌收缩，PTH水平越高，患者心肌损伤程度越严重[10]。本研究显示，高LP-PLA2组患者HDL-C低于正常LP-PLA2组，PTH、hs-CRP、cTnT、IMA高于正常LP-PLA2组（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的变化与冠脉病变相关指标密切相关，这在张凌云等[11]研究中也有所体现。Framingham评分系统是预测评估患者未来心血管事件的重要工具，可对其进行心血管疾病风险分级[12]。李双喜等[13]指出，Framingham风险评估对CKD患者心血管疾病患病风险的预测价值显著，在该评估系统指导下对高血压、尿蛋白等进行积极干预有助于降低MACE的发生。本研究显示，高LP-PLA2组Framingham评分高于正常LP-PLA2组（P＜0.05），且LP-PLA2含量与Framingham评分呈正相关（P＜0.05）。由此可见，LP-PLA2含量的变化与Framingham风险评分一致性较好，对CKD患者心血管疾病的预后评估具有一定的参考意义。

通过2年随访发现，高LP-PLA2组随访期间MACE的发生率显著高于正常LP-PLA2组（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的升高可能导致远期心血管疾病的发生。郭梅等[3]选取了254例择期行冠脉造影的患者为研究对象，其对所有患者进行18个月的随访研究指出，MACE阳性组LP-PLA2水平为（329.2±98.2）μg/L，显著高于MACE阴性组的（221.8±67.3）μg/L，认为LP-PLA2含量升高患者发生MACE的风险越大，这与本研究结果相似。同时，本研究ROC曲线分析显示LP-PLA2预测 MACE 的 AUC 为 0.880（95%CI：0.810，0.950，P＜0.05），证实了LP-PLA2对CKD患者MACE具有显著的预测价值，可作为心血管疾病发生的有效预测指标。

综上所述，CKD患者并发心血管疾病的风险较高，早期识别MACE危险因素对改善患者预后至关重要。LP-PLA2作为冠脉病变的新型特异性炎症标志物，通过监测其水平变化可有效预测MACE的发生发展，以利于临床及时干预，使更多患者从中获益。