脑蛋白水解物联合丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床效果＊

周环 钟楚锋 杨谕晨

阿尔茨 海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经细胞退化，引起神经功能退化的原发性慢性神经系统退行性病变，临床主要表现为记忆力、言语功能减退，精神行为改变，行动障碍，情绪和性格改变，理解力和判断力下降[1-3]。AD一般起病较为隐匿，且进展缓慢，致残率高。AD严重影响患者的日常生活，降低生活质量，给家庭和社会造成巨大的负担[4]。据调查，AD占所有老年痴呆的50%～75%，目前全球约有AD患者1.14亿[5-6]。目前我国AD发病率约0.5%，而且随着我国老年人口的迅速增长，AD患病率呈现逐年上升的趋势[7]。目前治疗AD主要以胆碱酯酶抑制剂、脑细胞保护剂为主，虽然可以改善症状，但是无法治愈或逆转，而且单一的药物治疗起效缓慢，效果并不十分理想[8]。因此，只有通过药物的联合作用和疗效互补，才可以延缓病情进展，提高生活质量和自理能力，延长生存时间。丁苯酞主要应用于脑卒中患者，临床研究发现，其在一定程度上可以改善AD患者的神经功能和生活质量，但是单一作用效果有限[9]。脑蛋白水解物可以促进神经细胞再生和提高神经系统抗氧化能力。为明确联合用药的效果，本研究拟探讨脑蛋白水解物联合丁苯酞治疗阿尔茨海默病的临床效果，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入广州市南沙区中医医院2021年1-10月收治的阿尔茨海默病患者80例，诊断标准：AD诊断标准参照文献[10]《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南（2020年版）》的诊断标准。纳入标准：（1）符合AD的诊断标准；（2）年龄60～80岁；（3）病情分级属于轻度、中度；（4）入组前4周未使用任何促智类药物。排除标准：（1）既往智力发育迟缓、精神障碍或重度抑郁等精神类病史；（2）合并严重的心脑血管疾病、肝肾功能不全、心

肺功能不全、血液系统、免疫系统疾病等重大基础疾病；（3）血管性痴呆、代谢性疾病、中毒、感染、神经系统肿瘤等引起的痴呆；（4）对研究的药物过敏；（5）正在参加其他临床试验；（6）癫痫活动期；（7）恶性肿瘤终末期。剔除标准：（1）入组后无分组记录无法判断组别；（2）入组后无任何药物记录无法判断疗效；（3）入组后使用了禁止使用的药物而影响疗效判定。脱落标准：（1）任何原因引起的失访；（2）患者突发病情变化，研究者认为患者不适合继续进行本研究。按照随机数字表分为对照组和观察组。对照组40例，男27例，女13例，年龄60～80岁，平均（69.85±8.46）岁；病程1～10年，平均（5.13±1.76）年；病情严重程度：轻度18例，中度22例；文化程度：文盲6例，小学14例，中学18例，大学及以上2例。观察组40例，男26例，女14例，年龄62～78岁，平均（68.13±10.27）岁；病程 1～9年，平均（4.83±1.69）年；病情严重程度：轻度16例，中度24例；文化程度：文盲8例，小学18例，中学13例，大学及以上1例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者家属同意参加本研究并签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 两组均给予多奈哌齐[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20050978，规格：5 mg/片，7片/板×1板/盒]治疗，初始剂量为1次/d，5 mg/次，睡前口服，最大剂量为10 mg/d。若患者合并高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死等疾病，则根据相应的指南给予常规治疗。

1.2.2 对照组 给予丁苯酞（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，规格：0.1 g/粒，24粒/瓶）口服，0.2 g/次，3次/d，连续治疗6个月。

1.2.3 观察组 在对照组的基础上加用脑蛋白水解物[黑龙江江世药业有限公司，国药准字H20046388，规格：每片 13 mg（按氨基氮计算） ∶28.8 mg（按总氮计算）]口服，2片 /次，3次/d，连续治疗6个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效。显效：治疗后简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）良好，基本能完成阅读、交流、区分事物等；有效：治疗后神经功能缺损有所延缓，MMSE评分升高，但在阅读或某项认知方面有一定缺陷；无效：治疗后病情加重，MMSE评分无变化甚至降低[11]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（2）阿尔茨海默病认知评估量表（Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive，ADAS-Cog）： 采 用 ADAS-Cog评估患者的认知功能，包括回忆、单词辨认、口头语言等12个条目，总分75分，分值越高，患者的认知功能越差[12]。（3）日常生活活动自理能力评定量表（ADL）：采用ADL量表评价患者的日常生活自理能力，总分0～100分，分值越高，生活自理能力越强。（4）神经递质：检测两组患者治疗前后血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）及去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）含量。

1.4 统计学处理

运用统计学软件SPSS 19.0进行数据处理，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，对照组临床总有效率为67.50%，观察组临床总有效率为90.00%，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组ADAS-Cog评分比较

治疗前，两组ADAS-Cog评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ADAS-Cog评分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组ADAS-Cog评分低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组ADAS-Cog评分比较[分，（±s）]

表2 两组ADAS-Cog评分比较[分，（±s）]

组别 治疗前 治疗后观察组（n=40） 32.48±2.67 15.28±2.45对照组（n=40） 33.01±2.59 23.09±3.24 t值 0.901 12.160 P值 0.370 0.000

2.3 两组ADL评分比较

治疗前，两组ADL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ADL评分均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组ADL评分高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组ADL评分比较[分，（±s）]

表3 两组ADL评分比较[分，（±s）]

组别 治疗前 治疗后观察组（n=40） 42.52±10.53 62.46±11.42对照组（n=40） 40.18±9.34 51.36±6.41 t值 0.325 5.462 P值 0.468 0.001

2.4 两组血清神经递质水平比较

治疗前，两组血清5-HT、DA、NE水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清5-HT、DA、NE水平均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组血清5-HT、DA、NE水平高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清神经递质水平比较（±s）

表4 两组血清神经递质水平比较（±s）

NE（ng/L）组别 5-HT（ng/L）DA（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组（n=40） 51.26±6.45 65.18±12.63 86.42±13.17 112.78±21.36 78.28±10.25 113.27±16.24对照组（n=40） 50.03±11.26 59.42±14.25 84.13±15.28 97.13±16.26 75.24±12.39 90.05±16.32 t值 1.035 3.682 0.983 5.682 1.456 6.841 P值 0.672 0.023 0.812 0.001 0.513 ＜0.000

3 讨论

AD病程缓慢、绵长，严重影响身体健康和日常生活，给家庭和社会造成巨大的经济负担，已成为我国影响老年人群健康的最主要痴呆疾病之一。在我国，AD与脑卒中、癌症、心脏病并称为威胁老年人健康的“四大杀手”。因此，积极治疗AD，不仅可以改善患者的生活质量，对减轻家庭和社会负担也有重要的意义。

目前，相关指南推荐以药物联合治疗AD为主。多奈哌齐是指南推荐的治疗轻中度AD的一线药物，具有抑制乙酰胆碱酯酶活性，延长其分解速度，改善认知能力的作用，临床应用广泛[10]。研究发现，多奈哌齐可以延缓AD认知功能障碍进展，减慢总体功能下降速度，改善日常功能和精神症状[13-14]。丁苯酞也是治疗AD的常用药物，可以通过血脑屏障，改善脑部微循环，清除氧自由基、炎症因子和淀粉样蛋白，保护线粒功能，减少神经功能损害，改善认知功能[15]。脑蛋白水解物可以通过血脑屏障，促进神经细胞的蛋白质和呼吸链合成，刺激神经细胞再生，保护神经细胞免受有毒物质侵害，提高抗氧化能力，改善脑部微循环[16]。

本研究结果显示，治疗后观察组临床总有效率高于对照组，观察组ADAS-Cog评分低于对照组，ADL评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明在常规治疗的基础上，脑蛋白水解物联合丁苯酞在提高患者的临床疗效有一定的优势。这是因为联合用药脑部微循环改善更显著，大脑中枢各区域营养充足，提高了清除氧自由基和抗氧化能力，从而改善认知功能和提高生活质量。

5-HT、DA、NE是中枢神经系统重要的神经递质。5-HT对早期睡眠、记忆、学习、情感等方面具有重要的调节作用。因此，机体5-HT分泌减少，可以影响记忆与学习，导致记忆和学习功能障碍。DA主要分布于脑垂体和下丘脑，在调节情绪和学习记忆具有重要的作用，可以提高神经元兴奋性和记忆功能。因此，机体DA水平一旦下降可以造成记忆力下降和情绪异常。NE可以维持正常的脑活动，NE水平降低可以造成脑代谢异常，影响认知功能。研究发现，阿尔茨海默病患者5-HT、DA、NE均低于正常人[17]。本研究结果发现，治疗后观察组血清5-HT、DA、NE水平均高于对照组（P＜0.05）。说明在常规治疗的基础上，脑蛋白水解物联合丁苯酞可以提高阿尔茨海默患者的神经递质水平。