药物性肝损伤患者临床与病理学特征分析*

刘海涛，张雷鸣，李经纬

肝脏是人体的加工和解毒器官。药物在人体内的吸收和代谢过程中，其本身或者代谢产物对肝脏直接产生的损伤以及特异体质导致的机体耐受性降低造成的肝毒性表现称为药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)[1，2]。有关DILI的具体发生机制目前仍不明确[3，4]，但诸多研究均表明，亚洲是DILI的高发地区之一，与抗结核药物和传统的中草药普遍应用关系密切[5-7]。近年来，保健药品的滥用和人口老年化导致慢性病发生率增高也与DILI的高发率有着一定的关系。目前，全世界获批上市的药物中超过1100种已被明确具有潜在的肝毒性。由此可见，DILI是一个不容忽视的严重公共卫生问题。DILI患者预后与早期诊断和治疗密切相关。由于DILI的临床表现无特异性且无统一的诊断标准，缺乏特异性诊断标志物，同时在原有肝病基础上发病的患者更容易被误诊为原有肝病加重或其他原因引起的肝损伤，给治疗造成不良的影响。早期识别DILI，停用相应的肝损伤药物，DILI病变常可逆转。近年来研究发现，多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、趋化因子等参与的炎症反应和免疫应答在DILI发病过程中具有关键性的作用，并且在评估DILI病情严重程度和预后方面具有一定的价值[8-10]。本文分析了我院诊治的DILI患者的临床和病理学特征，并分析了细胞因子水平的变化，希望能为DILI的早期诊断提供有益的临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2019年5月～2021年5月我院消化内科和肝病科收治的DILI患者60例，男性29例，女性31例；年龄为29～72岁，平均年龄为(55.5±13.9)岁。符合2021年亚太肝病研究学会(APASL)发布的排他性DILI诊断标准[11]，即有明确的药物应用史和相适应的潜伏期(1～4周)、排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤、停药后肝功能指标有所改善，同时满足RUCAM因果关系评估量表评分≥6分。排除标准：病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝炎、肝癌、胆道蛔虫症等引起的肝功能异常；拒绝或不能耐受肝穿刺；RUCAM因果关系评估量表评分≤5分。

1.2 治疗方法 停用可疑肝损伤药物，予以甘草酸类、水飞蓟素胶囊或双环醇等护肝药物治疗。

1.3 临床检测 使用日立7600全自动生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测血清TNFɑ、IL-17、IL-6、IL-10和成纤维细胞生长因子-1(fibroblast growth factor，FGF-1)水平(北京中杉金桥生物科技有限公司)。

1.4 肝活检 使用意大利百胜Mylab Twice超声诊断仪确认穿刺点位置。常规消毒，局部麻醉，嘱患者平静呼吸，穿刺，取肝组织送病理学检查。参考Kleiner DE et al报道标准诊断DILI[12]。

2 结果

2.1 DILI患者用药情况 见表1。

表1 60例DILI患者用药情况【】

2.2 肝功能变化 经平均(2.1±0.9)w治疗，DILI患者血清ALT、AST和TBIL水平显著降低而恢复正常(P<0.05，表2)。

表2 60例DILI患者肝功能指标变化

2.3 DILI患者肝组织病理学表现 DILI患者肝组织病理学主要表现为嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等炎性细胞浸润，少部分存在脂肪变和胆汁淤积(表3、图1)。

表3 DILI患者肝组织病理学表现(%)

图1 DILI患者肝组织病理学表现A：28岁男性，肝组织汇管区不同程度的扩大，纤维组织增生，少许淋巴细胞和浆细胞浸润，未见界面炎和小胆管损伤。改良Scheuer评分诊断为G1S1；B：55岁女性，肝组织汇管区明显扩大，部分间质水肿，大量淋巴细胞和少量浆细胞浸润，偶见中性粒细胞浸润，可见小胆管损伤。改良Scheuer评分诊断为G4S1

2.4 血清细胞因子水平变化 在治疗后，DILI患者血清大多细胞因子水平降低，而IL-10和FGF-1水平升高，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 60例DILI患者血清细胞因子水平变化

3 讨论

已明确和(或)潜在具有肝脏毒性的药物对肝脏造成的损害是全世界医疗健康领域普遍关注的一大问题。随着中医在全世界的推广应用，欧美地区的研究数据同样表明草药所致的DILI发病率在逐年升高。因此，早期及时地诊断DILI，及时停药并避免再次服用肝毒性药物就显得尤为重要。有研究表明，诊断DILI后立即停药，并对患者进行必要的健康知识宣教，95%以上患者临床症状都可获得改善，甚至痊愈[13]。

然而，DILI的诊断属于一种排它性诊断范畴。近年来随着人民生活水平的不断提高，代谢综合征的发病率不断增加，由脂肪性肝病造成的肝功能异常给DILI的诊断带来了困难。在本研究，我们参考APASL提出的DILI诊断共识，筛选有明显的药物应用史和相适应的潜伏期，在排除了其他原因或疾病所致的肝功能损伤后，选择满足RUCAM因果关系评估量表≥6分或很有可能为DILI的患者观察了停止损肝药物并给予护肝药物治疗后肝功能指标的改善情况，得到了满意的结果。本研究筛选的研究对象在用药前肝功能各项指标均基本正常，在患者用药一段时间后出现发力、恶心、厌油，甚至黄疸等症状，进行血清学和影像学检查，排它诊断。我们发现，用药后患者肝功能各项指标均明显升高，立即给予停止可疑药物，进行护肝治疗，结果各项指标均较前好转或恢复。我们为了保持选择研究对象符合纳入标准，在筛选时排除了有明确病因的患者。本研究未纳入肝衰竭患者，治疗后的总体结局比较好。

我们对60例DILI患者进行了肝穿刺活检发现，肝组织嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎性细胞浸润是常见的病理学表现，浸润部位多在小叶中心中央静脉周围，因为该区域远离大血管，缺血、缺氧和药物等理化因素更易造成损伤，在该区域肝细胞微粒体和滑面内质网上可能细胞色素(CP)450酶系较少。肝组织嗜酸性粒细胞浸润可能为DILI的病理学特点，可以帮助与病毒性肝炎相鉴别，因为病毒性肝炎患者肝组织炎性细胞浸润以淋巴细胞和单核细胞为主，且多在肝小叶内或汇管区[14]。

研究表明，细胞因子参与炎症反应或机体免疫介导的肝组织损伤，在机体处于炎症状态时，免疫系统被激活，影响细胞因子等免疫信号的表达，从而加重或减轻肝损伤[15]。本研究发现，DILI患者血清TNF-ɑ、IL-17和IL-6水平显著升高，可能与TNF-ɑ具有抗感染、诱导炎症反应的功能有关。有研究报道，TNF-ɑ是某些药物诱导肝毒性的主要致敏细胞因子[16]。研究发现，IL-17在DILI的发展过程中具有关键的作用，且系导致肝损伤进一步加重的因素。在小鼠DILI模型，注射抗IL-17抗体可使肝损伤程度得到减轻[17，18]，而DILI患者血清IL-10和FGF-1水平降低，在治疗后明显回升，提示它们在DILI发病过程中起保护作用[19，20]。

有报道，有机磷杀虫剂和除草剂等也是引起DILI的常见有毒物质，通常中毒患者病程较重较短，临床上很少能进行肝穿刺检查。膳食补充剂对肝功能的损害近年来也开始受到很多学者的重视，这些都需要认真的观察和处理。

综上所述，DILI患者在临床上非常常见，损肝药物涉及多种，其中中草药也很常见。肝组织嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润为其特点，可以帮助与病毒性肝炎相鉴别。血清TNF-α、IL-17和IL-6可能在DILI的发生进展过程中起促进作用，而血清IL-10和FGF-1可能起保护作用。及时清除有害的细胞因子风暴可能对DILI的治疗有益。