中药治疗奥沙利铂神经毒性的用药规律分析

程洪娇，潘玉真，周跃华

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110847

2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

奥沙利铂为第3代铂类衍生物，多被使用在结直肠癌的辅助化疗和姑息性化疗中，近年来，随着对奥沙利铂的不断研究，进一步证实其对卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌和淋巴瘤等也有一定的疗效。在医疗水平不断提升的时代中，癌症的治疗方法也在不断完善，化疗虽普遍，但整个过程比较痛苦，有时会出现严重的副反应和并发症。奥沙利铂的不良反应为周围神经毒性是比较明确的，这与奥沙利铂累积使用的剂量有关，多出现手足麻木、遇凉加重，感觉迟钝和异常，咽喉感觉异常等表现。奥沙利铂的神经毒性一方面使其临床用量受到限制及影响，降低其化疗结果；另一方面，大幅降低患者的生活质量。西医治疗周围神经毒性主要以抗氧化剂和细胞保护剂及神经营养剂等治疗为主，但局部症状仍然难以缓解。祖国医学通过口服中药、中药熏洗、贴敷，针灸等综合治法，能够明显改善周围神经毒性的症状，近年来周围神经毒性得到越来越多医者的关注，其相关文献也日益增多。本文基于数据挖掘的方法，对中医内治法治疗奥沙利铂所致周围神经毒性的文献进行进一步分析研究与整理，探索其用药规律，希望能为临床上治疗奥沙利铂周围神经毒性提供参考。

资料与方法

1 入选标准

1.1 纳入标准 ①研究对象为奥沙利铂所致周围神经毒性患者；②干预措施为口服中药；③处方完整、组方药物明确；④服用中药后症状明显缓解。

1.2 排除标准 ①研究对象不是奥沙利铂所致的周围神经毒性患者；②处方不完整、组方药物不明确；③干预措施以外治法为主；④服用中药后症状无缓解。

2 检索策略

检索中国知网（CNKI）2006年-2021年公开发表的中医药治疗奥沙利铂所致的周围神经毒性的文献。检索方式为“奥沙利铂+周围神经毒性”AND“中医+口服中药”。

3 文献筛选

使用Note Express软件，将搜索的文献导入其中，按照文献的发表时间、第一作者进行排序，重复的文章，只保留1篇。仔细阅读文献，将符合纳入标准的文献保留，再次阅读，整理出所涵盖的70首方药或复方。

4 药物名称规范

依据2020版《中华人民共和国药典》，将录入的中药进行药名、性味、归经进行统一规范。如“黄耆”统一为“黄芪”，“元胡”统一为“延胡索”；炮制后临床功效显著不同者，按不同的药物录入，如“甘草”“炙甘草”等。

5 数据处理与分析

将纳入的70篇文献所涵盖的70首方药或复方逐一录入到Excel中，按照方名、中药名、性味、归经等建立数据库。将数据库中的中药进行二值化（有=1，无=0）处理，采取降序的方式进行排列。使用SPSS Statistics 21.0、中医传承辅助平台（V2.5）进行统计学处理。

结 果

1 单味中药使用分析

将纳入的70篇文献所涵盖的全部中药进行统计，统计得出中药共有145味，累计频数771次。频数≥5的药物共有37味，累计出现574次。使用频数最高的前10位药物分别是当归、黄芪、桂枝、鸡血藤、白芍、甘草、川芎、茯苓、白术、赤芍；使用频数最低为狗脊、龟板等，见表1。

表1 频数≥5的单味中药

2 中药药性性味分布情况

将70篇文献纳入的145味中药，依据2020版《中华人民共和国药典》进行药性性味进行分析，结果显示，药性频数共计724次，药味频数共计1117次。在药性分布中，以温、平、寒为主，3种药性频数总计687次，占总频数的94.89%；在药味分布中，甘、辛、苦，占总频数的89.79%，见表2。

表2 145味中药性味归纳统计

3 中药归经分布情况

将70篇文献纳入的145味中药，依据《中药学》和2020版《中华人民共和国药典》分类标准，将其总共分为12个归经，累计频数1818次，位于前3位的依次是肝经、脾经和心经，占总频率的57.75%。见 表3。

表3 145味中药归经归纳统计

4 高频药物系统聚类分析

使用SPSS Statistics 21.0统计软件，对高频药物（频数≥9）进行系统聚类分析，可分为4组，分组1：茯苓、白术、党参、当归、牛膝、甘草；分组2：红花、桃仁、川芎、地龙、黄芪、鸡血藤、白芍、丹参、赤芍；分组3：炙甘草、熟地黄；分组4：大枣、生姜、桂枝、细辛。见图1。

图1 高频中药聚类分析

5 关联规则[4]

将所纳入的70首方药依次录入到中医传承辅助平台（V2.5）中，在“数据分析-组方规律”模块中，依据样本量，将支持度个数设为14，共得到67个药对组合，提取出用药频次前20位的药对组合，使用频次最高的药对为黄芪-当归，出现频次为32次，见表4。把提取出的67个药对进行用药规则分析，置信度设为0.9，可提取出11个关联度较高的药物组合，置信度最高的组合为川芎，白芍→当归和黄芪，甘草，桂枝→当归，置信度均为1。见表5。并将关联规则药物进行网络化展示，见图2。

图2 药物组合关联规则网络

表4 常用药物组合

表5 药物组合关联规则

6 核心处方和新方

应用辅助平台“数据分析-新方分析”模块中，将相关度设为8，惩罚度设为4，设定Result3，可提取出8个核心组合，4个新方组合。见表6，表7。

表6 基于复杂系统熵聚类的核心组合

表7 新方组合

7 高频药物（频数≥9）因子分析

将频数≥9的中药，以表格形式导入到SPSS Statistics 21.0中，在“分析-降维-因子分析”模块中进行分析。在进行因子分析前先进行KMO和Bartlett的球形度检验，结果KMO的值为0.540＞0.5，由Bartlett的球形度检验可以看出其卡方为422.416，df为210，P值为0.000（

P

＜0.001），说明数据具有较好的相关性，可进行因子分析。在“旋转”选项中，选取最大方差法旋转，可提取到8个公因子（即成分），且累积方差贡献率可达到70.216%。把药物归入其贡献值最高的公因子内，可见因子1：川芎、红花、地龙、桃仁；因子2：党参、茯苓、白术；因子3：桂枝、熟地黄、鸡血藤、大枣、生姜、黄芪；因子4：甘草、炙甘草；因子5：当归、白芍；因子6：丹参；因子7：牛膝、细辛；因子8：赤芍，见表8，表9；因子分析成分图见图3；图4为碎石图，从图中可以看到前8个因子的散点位于陡坡上，其余的因子散点则位于缓坡和平台上其特征值均小于1，因此考虑前8个公因子即可。见图4。

图4 碎石图

表8 高频药物（频数≥9）的旋转成分矩阵

表9 高频药物（频数≥9）的药物因子分析

讨 论

周围神经毒性是奥沙利铂最常见的不良反应，在中医学上并无明确的记载，根据其四肢麻木或并发肌力减退等症状，在辨证论治理论的指导下，可将本病归为中医“痹证”“痿证”“不仁”等病范畴。《内经》云 ：“邪之所凑，其气必虚”，人体正气不足是导致肿瘤发生的根本，化疗药毒进一步损伤人体正气，气虚推动无力，血行不畅，缓慢涩滞，而成瘀血。血行瘀阻，四末失养，而见指趾末端麻木、感觉减退，甚者口腔、咽喉部位感觉迟钝等。再者，正虚之体，易受外界邪气（风寒、风湿等）的侵袭，经络闭阻，肌肉、筋骨气血淤滞，进而引起肢体关节酸楚、麻木等症状。如《诸病源候论·风湿痹》曰：“由人体虚，腠理开，故受风邪也。病在阳曰风，病在阴曰痹，阴阳俱病曰风痹。由血气虚则受风湿，而成此病，久不瘥，入于经络，搏于阳经，亦变令身体手足不随”。《素问·调经论》言：“血气不和，百病乃变化而生”。倘若气血亏虚，内不能濡养筋骨关节经络，外不能抗病御邪。《黄帝内经》指出：“血气皆少，感于寒湿，则善痹骨痛”，“血气皆少……善痿厥足痹”，“粗理肉不坚，善病痹。”综上述所得，周围神经毒性具有“虚、瘀、寒湿”的特点。故治当以补气补血，血瘀者当活血化瘀，寒湿者当温通经络，标本兼治。

本研究中，用药频次最高的前十位依次为：当归、黄芪、桂枝、鸡血藤、白芍、甘草、川芎、茯苓、白术和赤芍。其中，补虚药有5味，活血药有3味，发散风寒药有1味，利水药有1味。当归使用频数最高，为49次，其味甘、辛，性温，归肝、心、脾经，具有补血、活血、止痛等功效，既善补血，又能活血。现代药理研究证明，当归多糖通过增加造血干细胞的增殖分化和改善造血微环境，增加红系造血调控因子的分泌，促进红系造血。黄芪和桂枝使用频次均为42次，黄芪味甘，性温，归脾、肺经，具有补气升阳、生津养血、行滞通痹等功效，能够补气以行血、补气以通痹，对于因气虚血滞，肌肤、筋脉失养，症见肌肤麻木、痹痛等均有效；桂枝味辛、甘，性温，归心、肺、膀胱经，具有温通经脉、散寒止痛等功效，可用治寒凝血滞诸痛症。统计结果与周围神经毒性气虚、血虚、血瘀等病理因素相符合。

本研究发现，药性以温性药物最多，平性药物次之；五味以甘味最多，辛味次之。温性中药多具温经、助阳、通络、活血、补虚、散寒等作用，与周围神经毒性的气虚、血瘀、寒湿等病理因素相对应；平性药其药性比较平和、寒热不偏，其与温性药相配，则能温煦则通、平和中补，体现寒之温、虚之平补治法；味甘“能补”“能和”“能缓”，味辛 “能散”“能行”，对应气虚、气滞而致脉络瘀阻。综合分析可得到，周围神经毒性用药以甘温、辛温药物为主，可能与周围神经毒性的病机有关。

根据统计药物归经结果可发现，肝经频数最高，其次为脾经。肝藏血、肝主筋，《素问·五脏生成篇》曰：“故人卧血归于肝……足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能摄。”人体的四肢百骸均受筋的调控，筋脉得到肝血的濡养，则四肢运动灵活有力。”脾主肌肉和四肢，人体的肌肉、四肢依靠气血津液等物质来营养，而这些营养物质的来源又有赖于脾。因此，脾气健运，营养充足，则肌肉丰满壮实，四肢活动有力。综合分析可得到，虽然周围神经毒性病位久则病及五脏，在治疗上应从肝肾经兼顾而行。

通过组间连接的聚类分析方法，可得到3类药物，分类1中包含了四君子汤等主要药物，代志毅等发现，四君子汤一方面能够增强机体的免疫功能，另一方面还能扩张外周血管，改善末梢神经和血管功能，对改善奥沙利铂所致的周围神经毒性具有一定的帮助。分类2中包含了补阳还五汤等主要药物，有研究表明，补阳还五汤能够保护受损神经元、以及促进神经再生及结构重建的作用，进而促进周围神经损伤后雪旺细胞增殖、改善损伤局部微循环。分类3包括熟地黄和炙甘草，熟地黄能够滋补肾阴，肾藏精主骨，精生骨髓则能骨骼强壮，运动灵活；炙甘草健脾益气、和中；二者均为补益药物，着重治本。分类4包含了黄芪桂枝五物汤的主要药物，有研究表明，黄芪桂枝五物汤能够使血管扩张、肢体血液循环得到改善，而且有改善末梢血运的功能。通过动物实验，能够表明黄芪桂枝五物汤能够改善微循环血液流变学指标态、改善微循环血液流变性、阻断或纠正血液高黏滞状态的恶性循环。

在关联规则中，黄芪、甘草、桂枝→当归，白芍、川芎→当归的关联度最高，置信度为1。黄芪能够补气以行血，桂枝为解表药，有温通经络之功效，当归具有补血活血、止痛之功效，甘草能够调和诸药，四药相伍，补而不滞，标本兼顾。川芎活血行气；白芍归肝脾经，养血柔肝，止痛；当归补血活血、止痛，三者为四物汤主要成分，共奏补血调血之功。四物汤被后世医家称为“调理一切血证是其所长”、“补血圣方”等；现代医学研究认为，四物汤通过促进外周血红细胞及Hb回升，对Hb减少的贫血病疗效显著，可能对人体外周血红细胞及Hb的恢复有独特的靶向作用。对于周围神经毒性的治疗具有一定参考。频次最高药对为黄芪-当归，频次为32次。黄芪性微温，主入脾经和肺经，有益气、固表、托脓、生肌、消肿等功效；当归片偏甘温药材，主入肝、心、脾经，具有补血活血等功效；气为血之帅、血为气之母，气生血、血载气，二者配伍，能够补气补血。

核心组合和新方分析。通过辅助平台提取出8个核心组合、4个新方组合。其提取结果可能与奥沙利铂周围神经毒性的发病特点有关，周围神经毒性的发病多迁延日久、虚实夹杂，所以在症状上，多表现为气血亏虚、风湿、血瘀等，提示奥沙利铂所致周围神经毒性多处于正邪相持的阶段。因此，在治疗上，除了选用补气药、补血药、活血化瘀药的同时，应着重选取有较强针对性的关联组合，以达到标本兼顾。

因子分析。高频药物进行因子分析之后，提取了8个公因子的功效可分为以下几类：公因子1含有活血化瘀药、息风止痉药；公因子2含有补气药、利水药；公因子3含有补虚药、活血药、祛风寒药；公因子4含有补气药；公因子5含有补血药；公因子6含有活血化瘀药；公因子7含有活血化瘀药、发散风寒药；公因子8含有活血化瘀药。由此可见，补气药、补血药、活血化瘀药在治疗周围神经毒性中有着不可替代的作用，与前文统计相符。

本研究通过对近15年中医内治奥沙利铂所致周围神经毒性的文献收集整理，基于运用SPSS Statistics 21.0和中医传承辅助平台（V2.5）进一步挖掘，初步明确了神经毒性的用药规律，结果表明，治疗奥沙利铂神经毒性的中药以补气药、补血药、活血化瘀药为主，治疗上应标本兼顾。以期本研究能够为奥沙利铂化疗所致周围神经中药用药提供参考，缓解化疗不良反应以提高肿瘤患者的生活质量。