甘氨酸催化合成阿司匹林的工艺研究

◇绥化学院 高继往 赵大伟

以甘氨酸代替浓硫酸作为反应催化剂，水杨酸与醋酐为原料合成阿司匹林。实验考察了反应的温度、配料比、时间及甘氨酸用量等四个因素，并在每个因素中分别选取9个水平进行U9*（94）均匀设计实验。经过粗制、精制，最终通过产率对比，以此确定最优的合成反应条件，对阿司匹林的合成工艺进行研究。

阿司匹林（Aspirin），又名乙酰水杨酸，阿司匹林又名乙酰水杨酸，它以良好的解热镇痛，抗风湿作用解除了无数患者的病痛，使其成为全世界应用最广泛的药物之一[1]。传统的制备方法是以硫酸作为催化剂由水杨酸和乙酸酐或乙酰氯反应制得[2]，但存在的缺点是产率较低，仅为 60%～70%，副反应也比较多，而且使用浓硫酸作为催化剂，不仅会对设备造成一定的腐蚀，还会造成严重的环境污染等问题[3]；在反应结束后浓硫酸难以回收，可能会导致产品颜色发生改变而对精制造成很多干扰，增加了生产的成本[4]。

甘氨酸（Glycine）又名氨基乙酸，是天然氨基酸中化学结构最简单的一种，其结构侧链位置为一个单氢原子，它的结构简式为H2N—CH2—COOH，广泛存在于机体内，能够参与蛋白质、核苷酸、卟啉及胆盐等的代谢，在中枢神经系统中作为神经递质，还具有广谱的抗炎、免疫调节、细胞保护等作用[5]。随着人们生活质量的日益提高，其作为一种结构简单的α氨基酸，目前已经被广泛地应用于农药、饲料、日用化工等行业[6]。甘氨酸在人体中作为合成必需氨基酸的氮源，能够起到有效调节氮平衡作用[7]。用其作为反应催化剂，不仅不会对环境造成污染，避免了浓硫酸的存在导致的设备腐蚀以及操作的不安全等因素，而且还能有效地增强催化效率，提高产品的质量[8]。即便合成得到的最终产物中有残留的甘氨酸，因其本身是一种天然氨基酸且能够在人体内起到的多项积极作用的性质，故不会对患者的身体造成损害。比较适合21世纪的绿色合成，经济环境可持续发展的要求。本实验运用均匀设计法对甘氨酸作催化剂合成阿司匹林的工艺进行研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器

数显水浴锅（HH-W600，国立研究所）、真空抽滤机（DL-5C，江西伟铭机械设备有限公司）、红外光谱仪（USP-4000UV，ULIKE杭州优睐科技）、压片机（YP-1，天科）、玛瑙研钵（YXY-01，钰祥源玛瑙）、布氏漏斗（RNK，南京瑞尼克科技）、抽滤瓶（4，伟华玻璃）。

1.2 试药

水杨酸（分析纯，天津金汇太亚）、醋酐（分析纯，天津市致远化学试剂有限公司）、甘氨酸（分析纯，佛山市南海江顺化学制品厂）、无水乙醇（分析纯，天津市北联精细化学品有限公司）、溴化钾（分析纯，成都市联合化工试剂研究所）。

2 实验设计及分析

2.1 试验方法

根据文献考察[9]，称取适量水杨酸与醋酐摇匀后，加入一定量甘氨酸混匀，加热使其完全溶解。边振摇边加入冷蒸馏水，立即进行冰浴，待结晶析出进行抽滤得到阿司匹林粗品。将上述所得粗品进行洗涤、抽干、干燥后，加入95%乙醇于水浴上加热使其溶解，趁热过滤，加入2.5倍的热水，冷却析晶后，减压抽滤、干燥、称重，最终得到阿司匹林精品，计算产率。

2.2 反应原理

在甘氨酸作为催化剂的催化作用下，醋酐对水杨酸进行酰化反应得到水杨酸：

2.3 基本工艺

在250mL锥形瓶中称取加入1.38g的水杨酸，并量取一定量的醋酐，充分摇匀。向混合物中加入一定量的甘氨酸搅匀，置于一定温度的水浴锅中加热一定的时间后，使其反应进行完全，向取出的锥形瓶先滴加1mL冷蒸馏水后，再迅速加入20mL冷蒸馏水，并立即放入冰水浴中。待晶体析出完全后，用布氏漏斗对其进行抽滤，并用少量蒸馏水分两次洗涤锥形瓶后，再对晶体进行洗涤，抽干、干燥后得到阿司匹林粗品。

将所得阿司匹林粗品放入锥形瓶中，再加入95%乙醇3-4mL，并于水浴上加热片刻，若发现其仍未溶解完全，可再补加适量的乙醇使其溶解，趁热过滤，在滤液中加入其体积2.5倍的热水，放置冷却析出白色晶体后，用真空泵进行抽滤，干燥后最终得到阿司匹林精品，称重计算产率。

2.4 单因素考察

（1）反应温度的单因素考察。在以甘氨酸作为催化剂催化合成阿司匹林的反应中，在不同的温度条件下，催化剂均会对反应起到不同程度的催化作用，若反应温度过低会造成反应不完全，而过高的温度会导致副反应的发生[10]。分别选取60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等九个水平，考察反应温度对阿司匹林合成工艺的影响。

（2）溶剂配料比的单因素考察。通过对文献的调查，在其他反应条件一定时，随着溶剂料液比的增加，所得阿司匹林的产率也会随之上升，但当其比例达到一定限度时，若再增加其比例，则可能会使部分产品溶解于醋酐，从而使产率呈下降的趋势[11]。以水杨酸1.38g与醋酐用量为配料比，分别选取醋酐用量为2.0mL、2.5mL、3.0mL、3.5mL、4.0mL、4.5mL、5.0mL、5.5mL、6.0mL等九个水平，考察反应溶剂配料比对阿司匹林合成工艺的影响。

（3）催化剂用量的单因素考察。在反应过程中，产率会随催化剂用量的增加而逐渐上升，达到一定限度后，若继续过量的加入催化剂，可能会对反应的逆反应起到催化的作用，从而导致产率下降[12]。甘氨酸为催化剂，催化合成阿司匹林。分别选取甘氨酸用量为0.1g、0.2g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.7g、0.8g、0.9g等九个水平考察催化剂用量对阿司匹林合成工艺的影响。

（4）反应时间的单因素考察。在化学反应中，反应时间会影响着整个反应产率的高低，在适宜反应时间内，产率可随反应时间的延长而上升，到达一定限度时，继续延长反应时间，会造成产物的水解，从而影响产率[13]。以溶剂在水浴中的反应时间为考察对象，选取5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min等九个水平考察反应时间对阿司匹林合成工艺的影响。

2.5 均匀设计实验

通过单因素试验考察，分别以反应温度、溶剂配料比、催化剂用量以及反应时间等4个因素为考察对象，每个因素分别选取9个水平进行研究，设计均匀设计实验。下表（表1、表2）为U9*（94）均匀设计实验表。

表1 U9*（94）均匀设计实验表

表2 U9*（94）合成工艺均匀设计实验表

通过均匀设计实验实验所得最终产率，计算四元一次方程，得出最终数据以及R的平方值：

2.6 验证实验

根据均匀设计实验最终计算所得产率，通过比较1号、2号、3号实验产率最高，分别选取该三组实验因素，进行验证实验，结果见表3。

表3 验证实验表

根据验证实验结果，最终可确定以甘氨酸为催化剂合成阿司匹林工艺的最佳反应温度为60℃、醋酐用量为3.0mL、甘氨酸用量为0.7g、溶剂反应的时间为45min。

3 红外光谱测定

3.1 阿司匹林样品红外粗测

经过红外等下溴化钾压片，将所制成的试样薄片安置在试样架上，插入光路，以溴化钾薄片作为参比，先对样品薄片进行粗测，透射比要求要超过40%，否需重新压片。

3.2 阿司匹林样品红外光谱

将固定有薄片的样品池插入光路中，于625-4000cm-1波数范围内对其进行扫描测绘。最终结果如下图。

图1 阿司匹林红外测定

根据红外光谱对阿司匹林的红外吸收特征（图2）可知，分别有-COOH的特征吸收峰在3300～2500cm-1范围内，酯基C=O的伸缩振动峰(νc=0)为1758cm-1，羧基—COOH伸缩振动峰（ν-COOH）为1690cm-1，苯环的吸收峰为1604cm-1、1484cm-1，羧基（—COOH）和酯基（—COO）的吸收峰分别为1306cm-1、1185cm-1，苯环邻位取代的吸收峰为753cm-1，所得谱图数据基本与阿司匹林红外吸收标准谱图相一致。

图2 阿司匹林红外吸收特征

3.3 阿司匹林产品检验

根据2020版《中国药典》，精确称取产品0.4g置于试管中，加入中性乙醇溶液20mL，使其溶解，滴加3滴酚酞指示液，然后用0.1mol/L的氢氧化钠进行滴定[14]。最终消耗0.1mol/L氢氧化钠溶液22.10mL，经计算得出，阿司匹林产品的纯度为99.56%。

4 结论

通过以甘氨酸作为催化剂、水杨酸与醋酐为原料，催化合成乙酰水杨酸反应应用均匀设计实验。通过实验表明：最终产物确定当在60℃时，1.38g水杨酸、3.0mL醋酐与0.7g甘氨酸充分反应45min时，所得的产率最高。

甘氨酸作为一种结构简单的天然氨基酸，因其高效无毒、价廉易得且不会造成环境污染等特点，而广泛被应用于多个行业。在催化合成阿司匹林的反应中，与其他催化剂相较，即便有残留也不会对患者造成危害、无环境污染问题、对设备仪器无腐蚀性、操作过程安全。所得最终产物颜色外观洁白、没有水杨酸的残留、纯度高、质量佳、产率高，是其他催化剂所不可比拟的。用其作为合成阿司匹林的催化剂将会有良好的工业及市场前景。