蒙脱石中各物相的定量分析研究*

陈 红，施 颖，廉向金，黎 萍，杨华承，杨 梅

(1 成都市药品检验研究院，四川 成都 610045；2 四川维奥制药有限公司，四川 成都 611930)

蒙脱石散为天然蒙脱石(montmorillonite)的微粒粉剂，具有层纹状结构和非均匀性电荷分布的特点，对消化道内的病毒、病菌及其产生的毒素、气体等有极强的固定、抑制作用[1]，是一种天然的止泻药，可以治疗各种机制引起的腹泻[2-3]。

天然蒙脱石中可能伴有石英、方英石等矿物杂质。方英石(cristobalite)及石英(Quartz)为二氧化硅的矿物多形体，均具有致癌性。IARC(International Agency for Research on Cancer，国际癌症研究机构)早于1996年10月在IARC的第68卷中宣布：已有充足的证据证明职业暴露吸入的石英和方石英形式的结晶二氧化硅为人类致癌物[4-5]，2005年德国将方英石的致癌类别定为Ⅰ类。

《中国药典》2020版二部[6]中收载了蒙脱石散质量标准，采用X射线粉末衍射法(XRD)检测蒙脱石散中的方英石及其他杂质，规定方英石衍射峰的峰高比不得过50%。蒙脱石本身是层状结构的扁平晶，易产生织构取向，至使各衍射峰间峰高比受样品制备及矿物形成环境不同而变化，并非是恒定的。方英石与石英虽不呈织构，各衍射峰间相对强度比较恒定，但结晶状况对衍射峰的峰高的影响显著，同样含量，结晶好的样品峰高比结晶差的样品可以高得多[7]。方英石峰高除了与方英石含量呈正相关外，还与制样、方英石本身粒度等息息相关，采用简单的衍射峰峰高比值法仅能实现对方英石的初步控制，且检测误差较大。蒙脱石作为由膨润土矿经提纯加工获得的矿物药，受产地和矿脉影响，矿物杂质的数量和含量差异较大。国家标准对蒙脱石散中的晶体杂质矿物，特别是致癌物质方英石缺乏有效的控制，不足以保证产品的安全性和有效性。

因此，有必要开发能准确测定蒙脱石中各物相含量的方法，对蒙脱石散质量进行更严格地控制。

蒙脱石中各物相的含量测定，不是通常意义上的主成分含量测定和杂质分析，是相鉴定与相含量分析问题。蒙脱石是充满平面堆叠位错的乱层状结构化合物，除00L衍射外，其它HK0衍射峰均是左侧陡升，右测拖长尾的衍射峰，杂质方英石与石英的衍射峰与其完全重叠，如何把各衍射峰确切的分离开来也很困难，尤其是方英石结晶极差，峰型宽化弥散，用峰分离方法，无法与蒙脱石峰准确分离，获取各自准确的强度值。

多相Rietveld模型定量分析法，从原理上讲是利用衍射方法测定多相体系各相丰度的最佳方法[8]。

蒙脱石不能用普通的三维晶体模型来做Rietveld分析，我们采用Ufer理论[9]，把它纳入多相三维Rietveld定量分析。研究表明，把Ufer解决乱层序平面缺陷(defects)的微结构模型引入全谱拟合Rietveld分析中，解决了乱层序结构物质与其他物质混合多相体系结构修正与相含量分析问题。分析中蒙脱石(montmorillonite)的晶体结构模型采用A.F.Gualtieri.模型[10]。

本研究采用杂质相(石英、方英石)加入法来验证方法的准确性。

1 仪器与试剂

型号D8-Advance X射线衍射仪，布鲁克；MSA125P电子天平(0.01 mg)，赛多利斯公司；电热鼓风烘箱，重庆永生实验仪器厂；磁力搅拌器，常州市亿能试验仪器厂。

石英对照品(编号1878b，结晶度96.73%)，National Institute of Standards and Technology；方英石对照品(编号1879b，结晶度93.98%),National Institute of Standards and Technology；高纯蒙脱石(含量为蒙脱石98.5%、石英0.5%、长石0.5%、石膏0.5%),自制；正己烷(AR级)。

2 实验与结果分析

2.1 方 法

2.1.1 X射线衍射仪测定参数

功率40 kV×40 mA，Cu靶，Kα辐射，扫描范围：3°～90°(2θ)，步长：0.02°，扫描速度：1秒/步，狭缝：0.6 mm。

2.1.2 样品制备

取样品粉末适量，于盛有饱和氯化钠溶液(相对湿度约75%)的干燥器中放置12 h以上，取出，压片。

2.1.3 数据处理及分析

Maud软件(Materials Analysis Using Diffraction， Luca Lutterotti课题组编写)，全谱拟合Rietveld分析。

2.2 对照品确定

对方英石对照品和石英对照品进行扫描，其衍射图与标准卡片一致，如图1所示。

图1 杂质对照品衍射图Fig.1 Diffraction pattern of reference impurities

对高纯蒙脱石进行Rietveld分析，该样品中含有少量石英(0.5%)，不含方英石，蒙脱石含量为98.5%，如图2所示。

图2 蒙脱石样品定量分析图Fig.2 Quantitative analysis diagram of montmorillonitesample

2.3 方法验证

2.3.1 专属性

对蒙脱石、方英石、石英混合样品进行扫描，衍射图中方英石最强峰(2θ约22.0°)和石英次强峰(2θ约20.86°)与蒙脱石次强特征峰(2θ约19.81°)可清晰区分，如图3所示，本法专属性良好。

图3 混合样品衍射图Fig.3 Diffraction pattern of the mixed sample

2.3.2 检测限和线性关系考察

称取适量的蒙脱石样品、石英、方英石分别制成含石英、方英石分别为10%、5%、3%、1%、0.5%、0.3%、0.1%、0.05%的蒙脱石混合样品(质量百分比，忽略蒙脱石中已含有其它物相的量)，依次加入4倍体积正己烷，磁力搅拌30 min后，静置，弃上清夜，沉淀于105 ℃下干燥，用玛瑙研钵研细混匀后，取粉末适量，于盛有饱和氯化钠溶液(相对湿度约75%)的干燥器中放置12 h以上，取出，压片，依法进行扫描，衍射图如图4所示。

图4 混合样品的衍射图Fig.4 Diffraction pattern of the mixed samples

0.05%混合样品中方英石特征最强峰(2θ约为22.0°)出峰明显，但无法带入计算，方英石检测限为0.05%，如图5所示。

图5 混合样品衍射图—方英石检测限Fig.5 Diffraction pattern of the mixed sample-the LOD of cristobalite

以杂质加入量为横坐标，经Rietveld分析得出的计算值为纵坐标，绘制标准曲线，结果见表1。

表1 方英石和石英的线性与范围Table 1 Linearities and rangesofcristobalite and α-quartz

结果表明，方英石在百分含量0.1%～10%、石英在百分含量0.4%～10.4%范围内线性关系良好。

2.3.3 重复性与中间精密度

照2.3.2项下的方法，平行制备6份含石英、方英石分别为0.1%、1.0%、5.0%的蒙脱石混合样品，依法测定，结果见表2所示。

表2 重复性试验结果Table 2 The results of repeatability

由另一名实验人员以相同的方式制备样品进行测定，计算12份样品测得结果的RSD，结果见表3所示。

表3 中间精密度试验结果(n=12)Table 3 The results of intermediate precision test(n=12)

结果表明，该方法重复性和中间精密度均良好。

2.3.4 准确度

由2.3.3项下实验结果可计算石英和方英石的回收率，结果见表4所示。

表4 石英和方英石的回收率(n=12)Table 4 The recoveries of quartz and cristobalite(n=12)

续表4

2.4 样品测定

对通过一致性评价的市售品蒙脱石散和地产化蒙脱石散进行Rietveld分析，结果见表5。

表5 市售蒙脱石散Rietveld分析结果Table 5 Rietveld analysis results of commercial montmorillonite (%)

续表5

3 结 论

3.1 方法准确性讨论

蒙脱石极具引湿性，在配制重复性样品时，蒙脱石在相对湿度为75%的干燥器中多饱和了约1周时间，其水分含量上升，其余样品实际加入量比理论量偏大，实验结果与实际情况一致，进一步说明该方法的有效性和准确性。

3.2 相关结论

采用多相Rietveld分析法，能有效的对蒙脱石中各物相进行定量分析。采用此方法对通过一致性评价的市售品蒙脱石散和地产化蒙脱石散进行分析，发现地产化蒙脱石散及绝大部分市售品蒙脱石散均含有方英石，同时各产品蒙脱石成分含量差异较大。采用该方法能进一步准确测定制剂中蒙脱石的实际含量，并对关键杂质进行定量分析，有利于蒙脱石相关制剂质量水平的进一步提升。

3.3 方法开发意义

近年大量研究已经证明方英石及石英具有吸入致癌性，一些研究也表明SiO2粉尘还有遗传毒性。蒙脱石散临床应用显示小儿为蒙脱石制剂的主要使用人群，其含有致癌物方英石对儿童用药的危害不容忽视，因此有必要进一步收紧蒙脱石制剂中杂质方英石的限度，制剂中不含有方英石为最优选项。此方法为提升蒙脱石及其制剂质量控制水平提供了一个新的思路。