产前糖皮质激素应用时机及与早产原因的关系

王慧 曹丽芳 张雪峰

早产是围产期新生儿死亡最主要的病因之一。在妊娠24至34周之间，对有早产风险的妇女进行产前糖皮质激素治疗是改善围产期结局的最有效干预措施之一。在欧洲，胎龄24～34周的早产儿，其母亲产前皮质类固醇的使用率高达90%～93%[1]，而在发展中国家使用率较低。据研究报道，产前糖皮质激素给药距分娩的时间间隔会影响早产儿从治疗中获益的可能性，而产科医生对产前糖皮质激素给药时机的判断与早产原因有关[2-3]。目前，中国有关早产儿产前糖皮质激素使用率，以及应用时机相关研究较少。本研究的目的是回顾性分析本院妊娠35周以下早产儿母亲产前糖皮质激素的使用情况，及产前糖皮质激素应用时机与早产原因的关系。

资料与方法

1.研究对象：2016年1月至2020年6月本院分娩的胎龄35周以下的早产儿及其母亲作为研究对象。纳入标准包括(1)出生胎龄<35周；(2)排除外院转诊过来产前地塞米松用药记录不详的患者。共有205名早产儿胎龄在35周以下。排除数据记录不全的，最后共有202名纳入研究。该研究通过北京大学国际医院伦理委员会批准并豁免知情同意[伦理批号2021-043(BMR)]。

2.资料收集：从本院电子病历系统中提取早产儿及其母亲的病例资料。内容包括母亲年龄、产次、妊娠合并症或并发症、早产原因、入院时胎龄、分娩时胎龄、分娩方式、分娩时间、地塞米松的给药的时间及剂量。早产原因分为先兆早产临产、胎膜早破、母亲妊娠合并症或并发症、阴道异常出血、胎儿因素和宫颈机能不全。胎儿因素包括胎儿生长受限或胎盘功能不全、胎心监护异常、胎动异常、羊水过少等。母亲妊娠合并症包括妊娠高血压、先兆子痫和子痫、HELLP综合征、妊娠期肝内胆汁淤积、心功能不全等。阴道异常出血包括胎盘早剥、前置胎盘伴出血及其他异常出血。

本研究产前糖皮质激素给药方案是地塞米松每次5 mg，肌肉注射，每12 h 1次，共4次[4]。挽救疗程是指应用足量地塞米松后在接下来7 d内未分娩，孕周仍小于34周，且在7 d内仍有早产风险，可再次给予1个疗程产前糖皮质激素[5]。根据第1剂地塞米松给药与分娩之间的时间间隔分为最佳给药时机组(给药距分娩间隔48 h ～7 d)和次佳给药时机组(给药距分娩间隔<48 h或>7 d)。如果该母亲接受了产前糖皮质激素的挽救疗程，则根据挽救疗程的应用时间对时机进行分类。

3.统计学处理：采用 SPSS 23.0 统计软件对数据进行统计学分析。分类变量用率/构成比(%)表示，进行卡方检验。对于连续变量，使用Kolmogorov-Smirnov检验正态性，对于正态分布的变量，用均数±标准差表示，进行t检验。对于非正态分布的变量，用中位数(四分位间距)表示，进行Mann-Whitney U检验。采用多因素 Logistic 逐步回归法分析产前糖皮质激素最佳给药时机的影响因素。P<0.05为差异具有统计学意义。

结果

1.早产儿产前激素应用情况：在202名<35周的早产儿中，有181名(89.6%，181/202)早产儿母亲至少接受了1剂产前地塞米松治疗。在胎龄<32周的早产儿母亲中，产前地塞米松使用率达97.0%；在34≤胎龄<35周早产儿母亲中，产前地塞米松使用率最低(80.5%，62/77)。共有84名早产儿母亲(46.4%，84/181)在最佳给药时机接受产前地塞米松治疗；32名(17.7%，32/181)早产儿母亲产前地塞米松给药至分娩间隔超过7 d后分娩，有资格接受挽救疗程的早产儿母亲有22名(68.8%，22/32)，但仅有6名(27.3%，6/22)接受了挽救疗程。见表1。

表1 不同胎龄早产儿母亲产前地塞米松应用情况

2.不同早产原因的早产儿母亲产前地塞米松应用情况：本院产前糖皮质激素应用最常见的早产原因为胎膜早破(37.1%，75/202)，其次是先兆早产临产(20.3%，41/202)和母亲妊娠并发症或合并症(21.8%，44/202)，在母亲妊娠并发症或合并症中最多见的为高血压相关疾病(86.4%，38/44)。

产前未用地塞米松最常见的早产原因为阴道出血(21.7%，5/23)，其次为先兆早产临产(19.5%，8/41)。早产原因为胎膜早破的孕妇在最优给药时机应用产前糖皮质激素的比例最高(59.2%,42/71)，其次是母亲妊娠并发症或合并症(48.8%，20/41)。早产原因为先兆早产临产和胎儿因素的孕妇产前地塞米松给药至分娩间隔在<48 h的比例更高(分别为66.7%和63.6%)，多为不完整疗程。早产原因为宫颈机能不全的，产前地塞米松给药至分娩时间间隔超过7 d的比例最高(57.1%，4/7)。见表2。

表2 不同早产原因的孕妇产前地塞米松应用情况[例(%)]

3.产前地塞米松最佳应用时机的影响因素：本研究比较了最佳给药时机组和次佳给药时机组母亲及早产儿相关因素，发现两组在早产儿出生胎龄、母亲保胎、产次、高血压疾病和妊娠期糖尿病差异均无统计学意义。但在是否双胎妊娠及产前地塞米松给药的早产原因构成比上，两组间差异有统计学意义。见表3。

表3 最佳给药时机组和次佳给药时机组母亲及早产儿相关因素分析及早产原因比较

多因素Logistic回归分析显示，早产原因为胎膜早破的孕妇接受产前地塞米松最佳时机的机会是非胎膜早破的2.22倍，而双胎妊娠孕妇接受产前地塞米松最佳时机的机会仅为单胎妊娠孕妇的0.24倍。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析产前地塞米松最佳给药时机的影响因素

讨论

2013年回顾性研究显示，国内胎龄<32周早产儿母亲产前糖皮质激素使用率仅为 54.5%，胎龄<37周早产儿母亲产前糖皮质激素使用率仅为37.5%[6]。本研究调查了本院胎龄35周以下早产儿产前糖皮质激素应用情况，发现89.6%的早产儿母亲接受了产前糖皮质激素治疗，胎龄<32周早产儿母亲产前糖皮质激素使用率高达97.0%，达到了发达国家的水平。

产前糖皮质激素给药时机会影响从治疗中获益的可能性，研究发现，产前糖皮质激素的益处在首次剂量后48 h～7 d最大[5]。但由于早产时间的难以预测，导致许多早产儿母亲分娩前不能完成完整的糖皮质激素疗程或者足疗程后7 d内未分娩，错过了最佳的给药时机[7]。Ridout等[8]研究发现产前糖皮质激素给药至分娩间隔超过7 d时缺乏益处。产前糖皮质激素给药距分娩间隔超过7 d以上，与新生儿RDS的发生率增加及住院时间延长有关[9]。因此，提出了对于首次产前使用糖皮质激素治疗的 7 d内未发生早产，应再次评估。在接下来的7 d内有极高的早产风险者，可再次重复应用1 个疗程的糖皮质激素，即挽救疗程[5]。最新的荟萃分析[10]显示，使用单次挽救疗程会对早产儿产生有益效果，而不会增加胎儿生长受限和脑瘫的不良风险。在本研究，产前糖皮质激素最佳给药时机的比例为46.4%，略高于Frändberg等[9]报道的40.8%。本院产前糖皮质激素给药至分娩间隔超过7 d的孕妇比例为17.7%，低于上述研究报道[9]的29%，但他们研究中挽救疗程的使用为37.5%，高于本研究的27.3%。值得注意的是，使用挽救疗程可以提高产前糖皮质激素最佳给药时机。

产前糖皮质激素给药的时机因早产原因而异。先前的研究报道，胎膜早破的早产儿母亲更有可能在最佳给药时机接受产前糖皮质激素应用[3,11]。在本研究中，胎膜早破的孕妇在最佳给药时机应用产前糖皮质激素的比例高于其他早产原因，同时多因素Logistic回归分析也显示，胎膜早破是早产儿母亲接受产前糖皮质激素最佳时机的有利因素。在本研究中，早产原因为母亲妊娠并发症或合并症的孕妇产前地塞米松最佳给药时机的使用率明显高于早产原因为胎儿因素的，这与Adams等[12]的研究一致。本研究中，母亲妊娠并发症主要为妊娠高血压相关疾病。有研究显示，母亲高血压疾病与产前糖皮质激素给药的最佳时机有关[11,13]。总之，早产原因为胎膜早破或母亲妊娠并发高血压疾病更可能获得产前糖皮质激素最佳给药时机，这表明，产科医师更擅长预测胎膜早破和高血压疾病母亲的分娩时机，这很可能是由于存在针对两类患者分娩的具体建议这一事实，比如胎膜早破可短期内诱发自发早产，而高血压疾病因权衡母儿利益，为保护母体终止妊娠，引起医源性早产[14-15]。Hannah等[3]的研究显示，早产原因为先兆早产临产和宫颈机能不全的孕妇产前糖皮质激素给药时机更可能是次佳时机，这与本研究一致。本研究发现，宫颈机能不全和先兆早产临产的孕妇产前糖皮质激素最佳给药时机的比例仅为14.3%和27.3%；其中先兆早产临产的早产儿母亲产前地塞米松多为不完整疗程，而宫颈机能不全的早产儿母亲产前糖皮质激素给药至分娩时间间隔更容易超过7 d。多因素Logistic回归分析发现，双胎妊娠是早产儿母亲接受产前糖皮质激素最佳时机的不利因素，这与Rottenstreich等[16]的研究结果相似。分析原因可能是相对于单胎妊娠，双胎妊娠早产分娩时间的预测更加困难，为了改善早产儿结局，产科医生对于有早产风险的双胎妊娠在积极采用保胎治疗尽量延长孕周的基础上，会同时给予产前糖皮质激素治疗，导致给药距分娩间隔>7 d，错过最佳给药时机。

本研究存在一定的局限性，本文研究结果与其他研究不一致的原因可能是与这些研究中包括的不同患者群体有关；另一个局限性是在单个机构中进行的研究可能会进一步限制结果对不同人群的推广。最后，本研究仅包括妊娠35周之内的早产，因此，无法评估晚期早产儿的产前糖皮质激素的应用情况，晚期早产儿产前糖皮质激素的应用仍存在争议。

综上所述，本研究发现，本院产前糖皮质激素的使用率较高，但由于不同早产原因下分娩时间预测的复杂性，导致大多数产前糖皮质激素的给药时机是次佳的；早产原因为胎膜早破和母亲妊娠合并症或并发症的孕妇更可能在最佳给药时机接受产前糖皮质激素治疗。双胎妊娠是产前糖皮质激素最佳给药时机的不利因素，应提高准确预测早产时间的能力，优化这一群体产前糖皮质激素的应用时机。