阿柏西普治疗不同类型糖尿病黄斑水肿临床效果及影响因素

张少华，张 超，张 鹏

(1.西安大兴医院，陕西 西安 710016；2.西安市第三医院，陕西 西安 710018)

视网膜病变为糖尿病常见并发症，患者可由于视网膜毛细血管通透性增强、视网膜屏障功能障碍等因素，致使黄斑水肿(Macular edema，ME)的发生[1]。糖尿病黄斑水肿(Diabetic macular edema，DME)在糖尿病患者中的发生率约为7%，是导致糖尿病患者视力损失的重要因素，严重者可导致失明，研究发现，DME可发生于糖尿病视网膜病变(Diabetic retinopathy，DR)的任何阶段[2]。抗血管内皮生长因子(Vescular endothelial growth factor，VEGF)为治疗DME的一线治疗方法，能够有效改善患者视功能，其中阿柏西普属于常用药物，可促使ME的消退，并发症发生率低，近年来在DME的治疗中应用逐渐广泛[3]。光学相干断层扫描(Optical coherence tomography，OCT)为DME诊断、病情评估的常用无创检查方法，根据患者OCT特征的差异，目前主要将DME分为3种：弥漫性黄斑水肿(Diffuse retinal thickening，DRT)、囊性黄斑水肿(Cystoidmacularedema，CME)以及浆液性视网膜脱离(Serous retinal detachmen，SRD)。研究发现，不同类型DME患者在抗VEGF药物治疗后，可由于病理机制的不同，导致临床疗效不一，但不同研究结果具有一定差异[4]。目前关于阿柏西普治疗不同类型DME的效果及影响因素研究较少，因此，本研究纳入DME患者80例，对此进行了分析，以为不同类型DME患者的治疗及预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年1月至2020年12月西安大兴医院收治的DME患者80例95眼，其中男46例53眼，女34例42眼，平均年龄(61.87±7.68)岁。根据OCT(德国海德堡Spectralis)检查结果，确定患者眼DME分型，并据此分别纳入DRT组、DME组和SRD组。DME分型标准[5]：弥漫性黄斑水肿(DRT)：患者视网膜发生海绵样肿胀，视网膜内呈现不规则弱反射。囊性黄斑水肿(CME)：视网膜可见弱反射含积液囊腔，神经上皮增厚。浆液性视网膜脱离(SRD)：黄斑中心凹下呈弱反射，且合并视网膜神经上皮隆起。三组年龄、糖尿病病程、糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)等基线资料比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性，见表1。患者均知情同意，本研究经审查符合《赫尔辛基宣言》。病例纳入标准：均经OCT、眼底检查等，确诊为DME[6]；2型糖尿病；精神和认知功能正常者；黄斑中心凹视网膜厚度(Central macular thickness，CMT)>250 μm；接受随访。排除标准：非糖尿病所致黄斑水肿；伴青光眼、葡萄膜炎等其他影响视功能疾病；血糖控制不佳；屈光间质混浊明显；眼部手术史；肝肾等脏器功能严重障碍；无法配合眼底等检查者；近期接受糖皮质激素等其他治疗；恶性肿瘤；伴其他视网膜病变；过敏体质；不耐受治疗者。

表1 三组患者的基线资料比较

1.2 治疗方法 所有患者均完善裂隙灯、OCT等术前眼部检查，充分散瞳后，行眼部表面麻醉，开睑后，分别采用5%聚维酮碘、生理盐水冲洗结膜囊，随后于颞上距角膜缘后约3.5 mm处行阿柏西普(注册证号S20180010， 40 mg/ml)玻璃体腔注射，2 mg/次，拔针后对穿刺点进行按压，使用左氧氟沙星眼用凝胶(国药准字H20040234)涂抹后包扎。术后常规使用抗生素进行抗感染治疗。每月1次，连续注射3次。随后若患者BCVA减少至Snellen视力表20/40以下，ME复发或CMT提高≥100 μm，则再次注射。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效比较：对三组治疗有效率进行分析，其中疗效评价标准[7]：显效：治疗后，视力增加≥5行，未见视网膜渗漏，ME明显减轻或消失；有效：治疗后，视力增加1～4行，视网膜渗漏、ME减轻；无效：未达上述标准者。

1.3.2 治疗不同时间的眼部参数比较：观察三组治疗前，治疗1、3、6和12个月时的最佳矫正视力(Best corrected visual acuity，BCVA)、CMT。其中CMT检查使用OCT进行水平线性扫描，参数如下：模式：512×496，区域6 mm×6 mm，深度1.9 mm，CMT为患者视网膜色素上皮层(RPE)外侧与神经上皮层间的距离。

1.3.3 治疗前后BCVA、CMT的改变量比较：观察三组治疗前和治疗12个月时BCVA、CMT的改变量。

1.3.4 阿柏西普注射次数：观察三组随访12个月过程中患者的阿柏西普注射次数。

1.3.5 影响DME患者阿柏西普治疗效果的危险因素分析： 收集患者的临床资料，根据治疗效果分为有效组和无效组，并比较两组的临床资料，以及使用二元Logistic回归分析影响DME患者对阿柏西普治疗反应的危险因素。其中临床资料包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、DME类型、基线CMT、基线BCVA、增生型DR、椭圆体(EZ)中断、外界膜(ELM)中断。其中EZ/ELM中断均使用OCT检查进行。

2 结 果

2.1 三组患者治疗效果比较 DRT组的治疗有效率明显高于SRD组(P<0.05)。CME组治疗有效率与DRT组、SRD组比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 三组患者治疗效果比较[例(%)]

2.2 三组患者治疗不同时间BCVA比较 治疗1、3、6及12个月，DRT组、CME组以及SRD组的BCVA均高于治疗前，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗前和治疗1、3、6、12个月，DRT组BCVA均高于SRD组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗1个月和12个月，DRT组BCVA均高于DME组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗前和治疗1、3、6、12个月，CME组和SRD组BCVA比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 三组患者治疗不同时间BCVA比较

2.3 三组患者治疗不同时间CMT比较 治疗1、3、6以及12个月，DRT组、CME组以及SRD组的CMT均低于治疗前，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗前和治疗后1、3、6、12个月，DRT组CMT均低于SRD组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗1、3、6、12个月，DRT组CMT均低于CME组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。治疗前和治疗后1、3、6、12个月，CME组CMT均低于SRD组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 三组患者治疗不同时间CMT比较(μm)

2.4 三组患者治疗前后BCVA、CMT改变量比较 DRT组BCVA改变量高于SRD组，CMT改变量高于CME组和SRD组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。CME组和SRD组的BCVA、CMT改变量比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 三组患者治疗前后BCVA、CMT改变量比较

2.5 三组患者随访期间阿柏西普注射次数比较 DRT组阿柏西普注射次数(5.23±0.53)次，CME组为(5.40±0.51)次，SRD组为(6.34±0.49)次。SRD组阿柏西普注射次数高于DRT组和CME组，差异具有统计学意义(均P<0.05)。DRT组和CME组阿柏西普注射次数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 有效组和无效组临床资料比较 有效组和无效组年龄、性别、吸烟史、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、基线CMT、基线BCVA、增生型DR比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。有效组DME类型、EZ中断、ELM中断与无效组比较，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

2.7 DME患者阿柏西普治疗效果影响因素分析 将DME类型、EZ中断、ELM中断作为自变量，治疗效果作为因变量进行二元Logistic回归分析，赋值方法：DME类型(DRT=0，CME=1，SRD=2)，EZ中断(是=1，否=0)，ELM中断(是=1，否=0)，治疗无效(是=1，否=0)。结果发现，DME类型、EZ中断、ELM中断均为影响DME患者阿柏西普治疗效果的独立危险因素(均P<0.05)。见表6。

表6 DME患者阿柏西普治疗效果影响因素分析

3 讨 论

我国糖尿病患者高居世界各国首位，患者达1.3亿，其中DR在糖尿病患者中的发生率达35%，为主要并发症之一[8]。研究发现，DR患者视网膜的缺氧等病变可促使VEGF水平增加，诱导血管内皮损伤，使视网膜内屏障受损，导致血管通透性增加；可影响视网膜色素上皮细胞的连接，使渗漏增加，导致视网膜外屏障损伤，进而促使DME的发生、发展[9]。阿柏西普等抗VEGF药物为治疗DME的常用方法，能够减轻VEGF水平，促使患者视网膜内屏障(iBRB)和视网膜外屏障(oBRB)功能的修复，还可抑制眼内炎症因子的释放，减轻视网膜水肿，且半衰期长[10]。然而仍有部分患者疗效不明显，使注射次数增多，进而可明显加重患者的经济负担和心理压力[11]。有研究发现，不同类型DME患者经抗VEGF药物治疗后，疗效、预后等均具有一定差异[12]。但是目前的研究多集中于雷珠单抗和康伯西普等抗VEGF药物，关于阿柏西普对不同类型DME的疗效仍需深入研究。通过明确阿柏西普治疗不同类型DME的效果及影响因素，可为临床中阿柏西普的应用提供参考。

本研究中，治疗1、3、6以及12个月，DRT组、CME组以及SRD组的BCVA、CMT均优于治疗前，提示阿柏西普治疗DME的效果确切。这可能是由于VEGF-A、胎盘生长因子等因子水平的提高均可促使视网膜毛细血管通透性的提高，阿柏西普能够多靶点结合上述因子，减轻血管通透性，且具有良好的抗新生血管效果，进而达到对DME的治疗作用[13]。本研究发现，治疗12个月，DRT组BCVA均高于CME组和SRD组，CMT均低于CME组和SRD组，CME组CMT低于SRD组，DRT组BCVA改变量高于SRD组，CMT改变量高于CME组和SRD组，且SRD组的阿柏西普注射次数均明显较高。提示对于DRT患者，注射次数较低即可获得良好的治疗效果，SRD组注射次数较高，且更易于产生较差的治疗反应。

但是目前关于抗VEGF药物治疗不同类型DME的效果具有一定争议。李璐希等[14]的研究则发现，康伯西普治疗下，不同类型DME患者BCVA、CMT均发生明显改善，其中DRT、CME患者的改善情况均明显优于SRD患者。郑华宾等[15]分析了康伯西普对白内障术后不同类型DME的治疗效果，该研究选择1+PRN方法进行治疗，并进行了为期12个月的随访，结果发现，治疗前，不同类型DME患者的BCVA、CMT比较，差异无统计学意义，治疗3个月后，患者的BCVA、CMT逐渐稳定，DRT组和CME组患者BCVA、CMT均优于SRD组，且SRD组的注射次数明显偏多。提示与DRT和CME相比，SRD患者经康伯西普治疗后可能具有较差的治疗反应。徐心雨等[16]的研究则认为，玻璃体腔内注射雷珠单抗后，不同类型DME患者的BCVA、CMT均发生明显改变，尤其是合并激光光凝治疗，其中DRT改善最好。上述研究均与本研究结果相似，提示与DRT相比，SRD患者经抗VEGF药物治疗后的效果较差。

然而张怡等[17]对DME患者的研究发现，虽然治疗前SRD组患者BCVA和CMT更差，但是康伯西普治疗后，其形态学和CMT改变更佳，治疗后3个月患者CMT低于CME和DRT患者；DRT患者虽然基线下的BCVA和CMT较好，但是形态学反应最低。也有研究认为，SRD和非SRD DME患者雷珠单抗治疗前后的BCVA、CMT以及二者改变量比较，差异均无统计学意义[18]。上述结果间的差异可能与样本选择、随访时间、样本量、治疗方法等的不同引起。

本研究发现，DME类型为影响DME患者阿柏西普治疗效果的独立危险因素。这可能是由于DRT被认为属于ME发展早期，主要病理机制为VEGF水平升高，发生由缪勒氏细胞异常所致的iBRB损伤，使血管通透性提高所致，在此过程中，患者并未发生囊性改变，因此治疗后的BCVA和CMT恢复情况较好[19-20]。对于CME患者，由于VEGF、炎症因子等的影响使缪勒氏细胞损伤加重导致液化坏死，致使内核层等处液体扩散至中央区，出现囊性空洞，使iBRB损伤进一步加重。SRD患者主要是因视网膜炎症因子持续高水平以及缺氧缺血，累及RPE功能，使液体转移受限，促使液体大量聚集于视网膜外层，且对EZ/ELM产生较大影响。目前认为，SRD患者的病理机制不仅仅为VEGF水平的增高，还与RPE功能异常相关，因此经阿柏西普治疗后SRD患者ME虽然减退，但是术前、术后不同时间患者BCVA、CMT的恢复仍然有限，使注射次数率增加。

此外，本研究发现，EZ/ELM中断为影响DME患者阿柏西普治疗效果的独立危险因素，其中EZ属于高视敏度区域，其内含有丰富的感光细胞，EZ损伤提示视网膜能量代谢异常，与光感受器的功能明显相关。ELM可抑制视网膜内蛋白等大分子的转移，具有大分子屏障的作用。目前认为，EZ/ELM中断可促使VEGF水平的上升以及视网膜液体聚集，进而促使CMT水平的提高，增强视力损伤，参与至DME的发生和发展。也有研究发现，虽然通过抗VEGF治疗可减轻EZ/ELM中断，但是疗效有限。

综上所述，阿柏西普可明显改善不同类型DME患者的BCVA和CMT，其中DRT患者更易于获得较好的治疗反应，且注射次数更少。合并SRD、EZ中断、ELM中断的DME患者在阿柏西普治疗后获得较差疗效的风险更高。