达格列净治疗老年射血分数保留心力衰竭合并2型糖尿病患者的效果

宋青青，范西真，付伟，崔东岳，王娟，王喆

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)全科医学科，合肥 230001

心力衰竭是老年人住院的主要原因，占因心血管疾病死亡的9.3%[1]，其中射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)患病率占心力衰竭患者人数50%以上，其全因病死率和预后与射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)差异无统计学意义，且目前缺乏明确的特异性治疗方法[2]。临床试验研究发现[3]，达格列净作为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)不仅是一种新型口服降糖药，也是一种新型的安全有效的抗心力衰竭药物，然而在合并2型糖尿病的HFpEF患者中，达格列净的临床研究并不多见。本研究旨在通过回顾性分析探讨达格列净对此类患者的临床疗效，为治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料 回顾性分析2020年9月至2021年3月中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)全科医学科住院的82例老年HFpEF合并2型糖尿病患者病历资料，年龄60～85(75±6)岁，男45例，女37例。根据用药方案分为对照组41例，达格列净组41例。纳入标准：(1)符合世界卫生组织2型糖尿病诊断标准。(2)依据2018年中国心力衰竭诊断与治疗指南提出HFpEF诊断标准：具有心力衰竭症状和体征；左室射血分数(LVEF)≥50%；相关结构性心脏病证据(左心室肥厚，左心房扩大)和(或)舒张功能不全；N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)>125 ng/L；超声心动图检查无心脏瓣膜病，并除外心包疾病、肥厚型心肌病、限制型(浸润性)心肌病等[4]。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)1型糖尿病；(3)2型糖尿病患者糖化血红蛋白>10.0%；(4)患有急性左心心力衰竭、恶性心律失常、高度房室传导阻滞、肝功能异常、肾小球滤过率(GFR)<45 mL/min、洋地黄中毒、严重感染、肺源性心脏病、瓣膜性心脏病、甲状腺疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病且不能长期坚持服用药物治疗者。

1.2 研究方法 收集入选患者的基本资料，包括年龄、血压、体重指数、实验室检查(血脂分析、肾功能、糖化血红蛋白、NT-proBNP等)、超声心动图、用药情况。对患者进行电话或查阅病历随访3个月，记录患者在治疗前、随访3个月后的血生化、超声心动图、6 min步行距离、再入院率等。

1.3 检测指标 采用荧光素免疫化学发光法测定NT-proBNP，免疫比浊法测定C反应蛋白，超声心动图参数：左心室舒张早期左房室瓣血流最大速度(E)/舒张早期左房室瓣环峰值速度(e′)、左心房容积指数(LAVI)、LVEF，测量6 min行走的总距离。对照组予以降糖及抗心力衰竭标准治疗，达格列净组在对照组基础上，口服达格列净(阿斯利康制药有限公司生产)10 mg，1次/d，晨服。

2 结果

2.1 临床资料 入选患者的年龄、性别、血压、血脂、肾功能、糖尿病病程、心力衰竭治疗基础药物类型、降糖药物类型、使用率在2组间差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1、表2。

表1 老年HFpEF合并2型糖尿病患者一般临床资料比较

表2 2组老年HFpEF合并2型糖尿病患者使用药物类型[例(%)]

2.2 C反应蛋白和NT-proBNP水平比较 2组治疗前C反应蛋白、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，达格列净组与对照组治疗3个月后C反应蛋白、NT-proBNP水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，达格列净组治疗3个月后C反应蛋白、NT-proBNP水平降得更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组老年HFpEF合并2型糖尿病患者C反应蛋白和 NT-proBNP水平比较

2.3 心功能及超声心动图参数比较 2组治疗前LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距离比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，对照组的LVEF及E/e′及LAVI治疗3个月后差异无统计学意义(P>0.05)，6 min步行距离有所升高，差异有统计学意义(P<0.05)；达格列净组的LVEF、E/e′、LAVI及6 min步行距离治疗3个月后明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，达格列净组治疗3个月LAVI有所降低，6 min步行距离及LVEF有所提高，差异有统计学意义(P值均<0.05)。见表4。

表4 2组老年HFpEF合并2型糖尿病患者LVEF、LAVI、E/e′及 6 min步行距离比较

2.4 2组患者3个月内再入院率的比较 达格列净组和对照组随访3个月因心力衰竭再次住院患者分别为6例(14.6%)、14例(36.1%)，差异有统计学意义(χ2=4.232，P<0.05)。

3 讨论

HFpEF患者多是老年人，并且存在多种合并症，预后差。T2DM与心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点以及全因病死率增加密切相关[5]；在RELAX研究[6]中，与非糖尿病HFpEF患者相比，HFpEF合并2型糖尿病的患者高血压、肾功能不全、肺部疾病发生率更高，且生活质量很差，住院和心血管病死率增加。

2021年欧洲指南[7]将SGLT-2i作为心力衰竭患者的ⅠA类推荐，使心力衰竭患者增加了一个改善预后的跨界药物。SGLT-2i作为降糖药物，可产生心血管获益包括增加尿钠排泄、减少前后负荷、减少利钠肽释放[8]，可引起代谢改变，如促进酮体生成增加，激活抗炎和抗氧化途径，减少糖基化终产物的生成[9]，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激引起的线粒体活性氧(ROS)损伤，以及恢复NO生物活性[10]等，这些机制可影响左心室质量和左室心肌中的脂质含量。

本研究中，达格列净在HFpEF患者中联合心力衰竭基础药物治疗3个月，与治疗前比较可提高患者6 min步行距离。这个结果与DAPA-HF[11]试验中结果相似。此外与对照组药物治疗比较，达格列净可在心力衰竭常规药物(ARB、β受体阻滞剂)治疗基础上更有益，可改善患者的症状。

在HFpEF患者中，左室舒张功能障碍被认为是潜在的病理生理学异常，本研究结果表明作为评估左室舒张功能的主要指标E/e′在HFpEF合并2型糖尿病患者服用达格列净3个月后较对照组明显降低，左室舒张功能得到明显改善，左房容积指数也得到改善。Soga等[12]报道了1项53例2型糖尿病患者应用达格列净5 mg/d的研究也显示，3个月后心脏结构和左心室舒张功能得到改善。

NT-proBNP是脑钠肽前体产物，是独立反映心脏功能、评估心力衰竭的重要指标，同时可以反映心力衰竭的远期预后[13]。本次回顾性分析中，达格列净在HFpEF患者中联合心力衰竭基础药物治疗3个月中，达格列净可降低患者的NT-proBNP 水平，降低患者的再次入院率，提示达格列净可以改善心力衰竭患者的预后。研究认为系统性炎症失衡是HFpEF发生发展的关键因素[14],抑制炎症[15]可能是预防和治疗糖尿病相关性心力衰竭的相关机制,本研究结果显示，达格列净组治疗3个月后C反应蛋白水平较对照组明显降低，提示达格列净可能通过减轻 HFpEF患者的炎症反应，改善患者的心肌功能。

综上所述，老年HFpEF合并2型糖尿病患者在接受达格列净治疗后，LAVI、E/e′、NT-proBNP、CRP、再入院率明显降低，6 min步行距离及LVEF有所提高，能有效提高患者的治疗效果，改善患者预后。但本文存在研究例数较少、随访时间较短，未观察HFpEF患者的心血管事件全因病死率、一级终点事件等不足，可能对结果产生一定的偏倚，未来将通过进一步扩大样本量、延长随访时间以对本文结果加以佐证。