甘油三酯葡萄糖指数及其结合肥胖指标与中老年人群新发缺血性脑卒中的关系：一项追踪10年的前瞻性队列研究

缪莹，汪宇，晏丕军，白雪，陈攀，万沁*

近几十年来，缺血性脑卒中的患病率逐年上升，已成为全球死亡及致残的第2大原因［1-2］。在我国，随着社会老龄化和城市化进程的加速，居民不健康生活方式的流行，缺血性脑卒中的发病率及病死率也不断上升，成为致死的第一大主因［3-4］。目前，中国40～74岁居民首次脑卒中标化发病率平均每年增长8.3%；年龄≥40岁居民脑卒中标化患病率由2012年的1.89%上升至2018年的2.32%，推算年龄≥40岁居民脑卒中现患人数1 318万，每年190余万人因脑卒中死亡［3］。

肥胖是缺血性脑卒中的主要危险因素，并常与之并存［5］。胰岛素抵抗（IR）在缺血性脑卒中及肥胖的发生中起着重要作用［6-7］。既往研究发现高胰岛素血症-正葡萄糖钳夹技术是评价IR的金标准，然而，这项技术由于技术复杂、成本高以及伦理等问题，在临床中难以实施［8］。近年来，有学者提出甘油三酯葡萄糖指数（triglyceride glucose index，TyG）是反映IR的重要指标，与IR的稳态模型评估（HOMA-IR）和高胰岛素血症-正葡萄糖钳夹技术密切相关［9-11］。因此，本研究通过队列研究分析TyG及其结合不同肥胖指标是否为泸州地区40岁以上中老年人10年新发缺血性脑卒中的影响因素，以期减少中老年人群脑卒中发生率，为中老年人群个体分层管理提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年参与2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学调查研究的泸州地区人群为研究队列。2型糖尿病患者肿瘤发生风险的流行病学调查研究为一项全国性调查，并对纳入的研究对象进行非干预性随访，本团队为参与调查的团队之一。研究对象纳入标准：（1）在本地居住时间≥5年；（2）自愿接受3年、5年及10年随访；（3）年龄≥40岁；（4）能配合完成问卷调查、体格检查、实验室检查。排除标准：（1）行动不便；（2）既往有脑卒中病史；（3）问卷调查信息及体格、生化检查指标资料不全。

最终纳入泸州市茜草社区、小市社区、龙马潭社区、宝来桥社区、大山坪社区、鱼塘社区符合纳入标准的9 406例中老年人为研究队列。本研究经西南医科大学院附属医院伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基线调查 （1）基本问卷调查：性别、年龄，有无高血压［12］、心肌梗死［13］、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）［13］，有无糖尿病家族史［12］，有无吸烟、饮酒史［12］。（2）体格检查：测量身高、体质量、腰围（WC）、臀围、血压、脉搏；计算体质指数（BMI）、腰围身高比（WtHR）、腰臀比（WHR）。（3）实验室检查：检测空腹血糖（FSG）、口服葡萄糖耐量试验2 h血糖（OGTT 2 hPG）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平。血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，血脂测定送往上海市内分泌代谢病研究所进行检测。HbA1c测定采用色谱法。计算TyG、TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR。

1.2.2 随访及结局事件 于2016年6—11月进行5年随访，2021年4—6月再次对纳入研究的人群进行10年随访。通过泸州市卫生健康委员会、泸州市疾病控制中心对所有研究对象随访信息、慢性病上报信息、死亡信息等进行筛查，结局事件为新发缺血性脑卒中。

1.3 计算公式 （1）TyG=ln〔TG（mg/dl）×FSG（mg/dl）/2〕［9］；（2）BMI=体 质 量（kg）/身 高2（m2）；（4）WtHR=WC/身高；（3）WHR=WC/臀围；（4）TyG-WC=TyG×WC；TyG-WtHR=TyG×WtHR；TyGBMI=TyG×BMI；TyG-WHR=TyG×WHR。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验；影响因素的分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 9 406例中老年人中男3 139例（33.4%），女6 267例（66.6%）。非干预性随访至第10年时，因各种原因死亡483人，死亡率为5.1%；新发缺血性脑卒中527例，发生率为5.6%。

2.2 不 同 TyG、TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较 依据基线TyG四分位数将中老年人分为第1～4四 分 位 组，TyG 依 次 为 5.835～8.277、8.278～8.662、8.663～9.105、9.106～12.155，各组例数依次为 2 351、2 351、2 352、2 352例，不同TyG四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表1 不同TyG四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of incidence of new-onset ischemic stroke in quartile groups of TyG

依据基线TyG-WC四分位数将中老年人分为第1～4四 分 位 组，TyG-WC 依 次 为 432.064～644.986、644.987～723.004、723.005～803.428、803.429～1 495.128，各组例数依次为 2 351、2 352、2 352、2 351例，不同TyG-WC四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同TyG-WC四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of incidence of new-onset ischemic stroke in quartile groups of TyG-WC

依据基线TyG-WtHR四分位数将中老年人分为第1～4四分位组，TyG-WtHR 依次为 0.336 6～4.063 2、4.063 3～4.570 8、4.570 9～5.101 7、5.101 8～6.935 0，各组例数依次为2 349、2 349、2 348、2 348例，不同TyG-WtHR四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同TyG-WtHR四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of new-onset ischemic stroke in quartile groups of TyG-WHtR

依据基线TyG-BMI四分位数将中老年人分为第1～4四 分 位 组，TyG-BMI依 次 为 112.495～182.721、182.722～207.107、207.108～233.024、233.025～391.351，各组例数依次为2 351、2 352、2 352、2 351例，不同TyG-BMI四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 不同TyG-BMI四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of new-onset ischemic stroke in quartile groups of TyG-BMI

依据基线TyG-WHR四分位数将中老年人分为第1～4四分 位组，TyG-WHR 依次为 3.064 0～7.082 7、7.082 8～7.674 3、7.674 4～8.324 5、8.324 6～14.823 0，各组例数依次为2 343、2 343、2 342、2 342例，不同TyG-WHR四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 不同TyG-WHR四分位组中老年人新发缺血性脑卒中发生率比较〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidence of new-onset ischemic stroke in quartile groups of TyG-WHR

2.3 中老年人新发缺血性脑卒中影响因素的单因素分析 新发缺血性脑卒中与未新发缺血性脑卒中中老年人性别、年龄、高血压发生率、心肌梗死发生率、冠心病发生率、有糖尿病家族史所占比例、体质量、BMI、WC、臀围、WtHR、WHR、收缩压、舒张压、脉搏、FSG、OGTT 2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c、TyG、TyGWC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；新发缺血性脑卒中与未新发缺血性脑卒中中老年人有吸烟史所占比例、有饮酒史所占比例、身高、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 中老年人新发缺血性脑卒中影响因素的单因素分析Table 6 Univariate analysis of influencing factors of new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

2.4 中老年人新发缺血性脑卒中影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否新发缺血性脑卒中为因变量（赋值：是=1，否=0），以TyG为自变量（以第1四分位组为参照），在未调整任何变量情况下（Model 1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TyG第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别（赋值：男=1、女=2）、年龄（赋值：实测值）后（Model 2），结果显示，TyG第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄、高血压（赋值：是=1，否=2）、心肌梗死（赋值：是=1，否=2）、冠心病（赋值：是=1，否=2）、糖尿病家族史（赋值：是=1，否=2）、体质量、WC、臀围、收缩压、舒张压、脉搏、FSG、OGTT 2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c（余指标均为实测值纳入）后（Model 3），结果显示，TyG第4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05），见表7。

表7 TyG与中老年人新发缺血性脑卒中关系的多因素Logistic回归分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TyG and new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

以是否新发缺血性脑卒中为因变量，以TyG-WC为自变量（所有赋值、参照设定同上），在未调整任何变量情况下（Model 1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TyG-WC第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄后（Model 2），结果显示，TyG-WC第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄、高血压、心肌梗死、冠心病、糖尿病家族史、体质量、WC、臀围、收缩压、舒张压、脉搏、FSG、OGTT 2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c后（Model 3），结果显示，TyG-WC第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05），见表 8。

表8 TyG-WC与中老年人新发缺血性脑卒中关系的多因素Logistic回归分析Table 8 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TyG-WC and new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

以是否新发缺血性脑卒中为因变量，以TyG-WtHR为自变量（所有赋值、参照设定同上），在未调整任何变量情况下（Model 1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TyG-WtHR第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄后（Model 2），结果显示，TyG-WtHR第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄、高血压、心肌梗死、冠心病、糖尿病家族史、体质量、WC、臀围、收缩压、舒张压、脉搏、FSG、OGTT 2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c后（Model 3），结果显示，TyG-WtHR四分位组不是中老年人新发缺血性脑卒中的影响因素（P＞0.05），见表9。

表9 TyG-WtHR与中老年人新发缺血性脑卒中关系的多因素Logistic回归分析Table 9 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TyG-WHtR and new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

以是否新发缺血性脑卒中为因变量，以TyG-BMI为自变量（所有赋值、参照设定同上），在未调整任何变量情况下（Model 1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TyG-BMI第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄后（Model 2），结果显示，TyG-BMI第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄、高血压、心肌梗死、冠心病、糖尿病家族史、体质量、WC、臀围、收缩压、舒张压、脉 搏、FSG、2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c后（Model 3），结果显示，TyG-BMI第2、3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05），见表 10。

表10 TyG-BMI与中老年人新发缺血性脑卒中关系的多因素Logistic回归分析Table 10 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TyG-BMI and new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

以是否新发缺血性脑卒中为因变量，以TyG-WHR为自变量（所有赋值、参照设定同上），在未调整任何变量情况下（Model 1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，TyG-WHR第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄后（Model 2），结果显示，TyG-WHR第3、4四分位组相较于第1四分位组是中老年人新发缺血性脑卒中的危险因素（P＜0.05）；在调整了性别、年龄、高血压、心肌梗死、冠心病、糖尿病家族史、体质量、WC、臀围、收缩压、舒张压、脉搏、FSG、OGTT 2 hPG、TG、HDL-C、HbA1c后（Model 3），结果显示，TyG-WHR四分位组不是中老年人新发缺血性脑卒中的影响因素（P＞0.05），见表11。

表11 TyG-WHR与中老年人新发缺血性脑卒中关系的多因素Logistic回归分析Table 11 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TyG-WHR and new-onset ischemic stroke in middle-aged and elderly participants

3 讨论

肥胖是缺血性脑卒中的主要危险因素之一［5］，糖代谢异常、脂代谢异常等代谢性疾病与肥胖及缺血性脑卒中的发生密不可分，越来越多的证据表明IR在肥胖、缺血性脑卒中、糖脂代谢异常等疾病中发挥重要作用，是以上疾病共同的病理特征［14］。但IR检测过程复杂、耗时长且不经济，目前无法作为常规检测指标；TyG被认为是IR的可靠替代指标和心血管疾病预后的独立预测因子［15］，但目前TyG及其相关指标与脑卒中之间的研究较少。本研究就TyG及其结合不同肥胖指标是否是缺血性脑卒中的影响因素进行分析。

国内有研究显示，TyG升高的短暂性脑缺血发作患者90 d内发生缺血性脑卒中的风险升高［16］。一项对10 900例中国东北农村地区居民的横断面调查显示，TyG与普通人群的缺血性脑卒中发生密切相关［17］。一项对纳入了包括8项队列研究、571 294例参与者的meta分析结果显示，在基线调查时无冠心病基础疾病的研究对象中，较高的TyG与随访过程中新发冠心病独立相关［18］。脑卒中与冠心病同属动脉粥样硬化性疾病，其发病机制亦存在一定相关性。本研究结果显示，较高TyG、TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR 四分位组的研究对象，新发缺血性脑卒中的风险相对较高，提 示 TyG、TyG-WC、TyG-WtHR、TyG-BMI、TyG-WHR的升高可能与脑卒中发生风险增加相关。

TyG是一个综合了糖代谢及TG代谢的生物学指标，糖代谢异常可能通过增加氧化应激、细胞毒性而导致脑血管损伤、血栓形成等，促进缺血性脑卒中的发生［19］；包含大量花生四烯酸的TG可能参与氧化应激和血栓形成，促进脑卒中进展［20］。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的一种病理生理过程，研究提示TyG代表的IR可能通过以下多种机制参与缺血性卒中的发生，IR可通过降低内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活、加速动脉粥样硬化的进展，内皮细胞中血管细胞黏附分子1（VCAM-1）表达增加，血管平滑肌细胞迁移增殖［21-22］；同时，IR可诱导巨噬细胞内质网应激，促进巨噬细胞凋亡，导致晚期动脉粥样硬化斑块坏死［21，23］。一项对3 876例近期有缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的存在IR的非糖尿病患者进行的多中心、双盲试验研究，结果显示4.8年后服用吡格列酮的患者新发脑卒中或心肌梗死的风险比服用安慰剂的患者低［24］。该临床试验也逆向证实了IR与脑卒中发生之间的相关性。

尽管肥胖是脑卒中的一个确定的危险因素，一些研究却报道了肥胖和超重患者脑卒中后的更好预后结果，这个完全相反的发现被称为肥胖悖论［25］。脑卒中肥胖悖论的存在目前仍有争议，需要进一步的高质量证据来阐明肥胖与脑卒中结局之间的关系。现有的研究受几个主要方法问题的限制，包括缺乏随机试验、大多数研究为回顾性研究、仅用BMI评估肥胖、随访时间短等。本研究主要通过前瞻性队列研究进行分析，对研究对象进行非干预性10年随访，并且将不同肥胖指标与TyG相结合，从不同维度分析，弥补了既往研究的部分不足。

肥胖被认为是导致大量慢性疾病的主要原因，其中中心性肥胖是一个重要的健康问题，与葡萄糖耐受不良、IR、代谢紊乱、发生心脑血管疾病等有关［26］。BMI是一个反映整体肥胖的指标，WC、WtHR、WHR是反应中心性肥胖的指标；本研究中TyG与以上4个不同肥胖指标结合后，对基线调查中无脑卒中病史的中老年人群随访10年新发缺血性脑卒中的发生情况的影响因素进行研究，结果显示，TyG-WC相较于TyG、TyGWtHR、TyG-BMI、TyG-WHR，在调整相关影响因素后，其对中老年人新发缺血性脑卒中的预测价值较高，说明TyG与肥胖指标结合后，相较于TyG预测脑卒中发生风险的能力更强。

在临床研究和动物实验中，炎症和免疫机制被认为是脑卒中发生风险和预后的公认影响因素［27］。传统上肥胖与控制脂质和糖代谢的途径被破坏有关，然而，肥胖患者也被证明存在炎症情况，肥胖指标与C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1、IL-8和可溶性细胞内黏附分子1（ICAM-1）呈正相关［28-29］；这种正相关的关系使得人们认为肥胖是一种炎症性疾病。然而，在肥胖患者中发现的免疫激活与在感染或损伤患者中发现的不同，相比之下，在肥胖患者中促炎标志物水平相对较低，但会维持较长时间；因此，肥胖被描述为低度慢性炎症［30］。这种长期低度慢性炎症被认为是脑卒中的危险因素，与肥胖相关的炎症可导致脑卒中发生风险的进行性增加［31］。

本研究尚存在一定的局限性，如对缺血性脑卒中事件的收集主要通过5年现场随访收集数据和泸州市卫生健康委员会、疾病控制中心慢病管理系统，可能存在少量漏报的情况。在后续的研究中，待疫情控制，有条件的情况下本研究团队仍将进行现场随访，通过多方数据收集弥补这一不足。

综 上 所 述，TyG、TyG-WC、TyG-WtHR、TyGBMI、TyG-WHR与泸州地区中老年人群新发缺血性脑卒中存在不同程度的相关性，其中TyG-WC、TyG-BMI在排除其他因素的影响后，随着其四分位数分组增高，该人群新发缺血性脑卒中风险亦增高。TyG-WC、TyGBMI是中老年人新发缺血性脑卒中的影响因素，或可成为预测中老年人新发缺血性脑卒中因子。

作者贡献：缪莹提出研究理念，负责数据收集、数据整理、论文撰写；汪宇负责数据整理、提供统计学设计思路、协助编辑与修改；晏丕军进行统计计算和可行性分析、数据整理；白雪、陈攀负责数据收集；万沁进行项目管理、思路指导、提供资源，对文章监督管理和审查。

本文无利益冲突。