医院获得性肺血栓栓塞症的临床特征与危险因素分析

赵声远，王丽倩，贺爱兰，梁湘辉，杨奥烽，黄建华，王伟，唐红英

（中南大学湘雅医院 1.检验科 2.临床护理学教研室 3.耳鼻喉科 4.护理部 6.血管外科 7.生殖医学中心，湖南长沙 410008；5.中南大学湘雅医学院，湖南长沙 410013）

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）指由内源性或外源性血栓阻塞肺动脉或其分支而引起的以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征的疾病，现为全球第三大心血管疾病死亡原因，仅次于脑卒中和心脏病发作[1]。近年来，该病呈现发病率逐年升高，病死率较往年下降的趋势[2]。医院获得性肺血栓栓塞症（hospital-acquired PTE，HA-PTE）指入院时未出现，而在住院期间或出院后90 d 内诊断的PTE[3]。PTE因其发病隐匿且症状无特异性，具有病死率高、漏诊率高、误诊率高的特点，是医院非预期死亡的重要原因之一。而且，PTE 的诊断主要依靠临床风险评分、D-二聚体水平检测以及影像学检查[4]，耗时长且需进行侵入性医疗操作。随着PTE 的研究不断深入，研究者们发现该病患者具有相似的危险因素[5-6]，通过研究这些危险因素并辅以评分量表，可以有效地辅助临床早期诊断该病，并减少侵入性医疗检查的使用，在提高该病诊断效率的同时，也缓解了患者的负担。现有关HA-PTE 的流行病学数据大多来自单一病种的调查研究[7-8]，对于全院范围内HA-PTE 的流行病学调查及其所导致的医疗和经济负担的评估研究较少。因此，本研究旨在分析全院范围内HA-PTE 患者的临床特征、危险因素、疾病负担评估及实验室检验项目的预测价值，为提高医护人员HA-PTE 识别能力和加强医院HA-PTE 防治与管理提供科学的参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为1∶1 配对的回顾性病例-对照研究，以中南大学湘雅医院2018年1月1日—2018年12月31日住院治疗期间确诊HA-PTE 的患者（病例组）和与其相匹配的非HA-PTE 患者（对照组）作为研究对象。

病例组的纳入标准：⑴出院诊断含《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）分类的PTE 诊断；⑵参照《肺血栓栓塞症诊治与预防指南（2018年）》[9]，以CT 肺动脉造影（CT pulmonary arteries，CTPA）、核素肺通气/灌注（V/Q）显像、肺动脉造影等确诊为PTE 者。排除标准：⑴入院48 h 内确诊为PTE 者；⑵病历资料不完善者。病例筛选流程见图1。对照组的纳入标准：出院诊断不含ICD-10 分类的PTE 和静脉血栓形成诊断。排除标准：病历资料不完善者。

配对条件为：性别、年龄（±3 岁）、入院Caprini 血栓风险评分等级、外科手术等级。1 个病例若有多个符合匹配条件的对照，则选择入院时间最相近的1 个对照纳入研究。本研究为回顾性研究，患者采用匿名处理且不对患者及其生物样本进行任何干预，故申请知情同意书豁免，符合医院伦理要求（伦理批号：202112181）。

1.2 资料收集

收集研究对象的临床资料，包括：⑴人口统计学资料：年龄，性别；⑵基本信息：科室，出入院时间，出入ICU 时间；⑶入院临床诊断；⑷入院Caprini 血栓风险评分：低危（0～2 分）、中危（3～4 分）、高危（≥5 分）；⑸医疗处置：HA-PTE确诊前90 d 内接受的侵入性医疗操作类型和预防血栓形成措施；是否接受外科手术及手术等级（一至四级）；⑹HA-PTE 确诊前最后一次实验室检验项目，包括红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、D-二聚体、纤维蛋白原和纤维蛋白原降解产物（FDP）；⑺住院总费用。其中⑴、⑵和⑺中的数据为HA-PTE 确诊当次住院期间的数据。以上数据来源于电子病历信息系统和实验室信息系统。

1.3 统计学处理

使用Microsoft Office Excel 2016 进行数据录入和整理，采用R 4.0.5 进行数据分析。对于连续变量，首先采用Shapiro-Wilk test 检验正态性。符合正态分布的资料采用均数±标准差（±s）描述；不符合正态分布，描述采用中位数（四分位数间距）[M（IQR）]描述。对于分类变量，描述采用例数和百分比的形式。危险因素分析（单因素和多因素分析）采用条件二元Logistic 回归模型，分类变量均为二分类变量，参照设置为不具备所研究的潜在危险因素（即变量取值为0），结果用比值比（odds ratio，OR），95% 可信区间（CI）和P值表示。先行单因素分析，对P＜0.1 的变量计算相关系数（R）行相关性分析后纳入多因素分析，P＜0.05为差异有统计学意义。疾病负担和检验项目的分析采用条件Logistic 回归模型进行单因素分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HA-PTE患者临床特征

2018年全院住院患者总数为122 942 例，新发HA-PTE 患者68 例，HA-PTE年发病率为0.55‰，无HA-PTE 相关死亡病例。68 例HA-PTE 患者中男性占54.41%（37/68）。患者年龄18～81 岁，中位年龄62 岁，高龄患者（≥65 岁）占47.06%（32/68）。77.94%（53/68）为症状性PTE 患者。42.65%（29/68）合并深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），其中55.17%（16/29）的患者DVT 发生在PTE 之后。75.76%（25/33）手术患者的PTE 发生在术后7 d 内，所有手术患者手术当天的Caprini 血栓风险评分均高于入院时的评分，涨幅为1～7 分不等。71.43%（25/35）非手术患者的PTE 发生在入院14 d 内。HA-PTE 患者Caprini 血栓风险评分为1～14 分，其中低危占35.29%（24/68），中危占38.24%（26/68），高危占26.47%（18/68）。循环系统疾病（72.06%，49/68）和呼吸系统疾病（61.76%，42/68）是HA-PTE 患者最常见的基础疾病。86.76%（59/68）的患者临床结局为好转。68 例HA-PTE 患者中，50.00%（34/68）的患者来自外科。HA-PTE 高发科室为神经内科（20.59%，14/68）、普通外科（16.18%，11/68）和呼吸内科（11.76%，8/68）（图2）。

2.2 病例组与对照组临床资料比较

根据患者的性别、年龄、入院Caprini 血栓风险评分等级、是否接受外科手术及手术等级，1∶1匹配的同期68 例非HA-PTE 患者作为对照组，匹配后，病例组与对照组的基线特征均衡可比（表1）。单因素分析结果显示，基础疾病与医疗暴露方面，病例组呼吸系统疾病（OR=4.60，95%CI=1.75～12.10，P=0.002）、肺部感染（OR=2.38，95%CI=1.04～5.43，P=0.040）及入住ICU（OR=11.00，95%CI=1.42～85.20，P=0.022）的比例明显高于对照组；疾病负担方面，病例组患者的总住院时长（OR=1.11，95%CI=1.05～1.18，P＜0.005）和住院总费用（OR=1.01，95%CI=1.00～1.03，P=0.005）均明显高于对照组；检验项目方面，病例组FDP 水平明显高于对照组（OR=1.11，95%CI=1.03～1.20，P=0.004），PLT 水平有低于对照组的趋势（OR=1.00，95%CI=0.99～1.00，P=0.050）（表2）。

表1 病例组与对照组患者的基线特征（n=68）Table 1 Baseline characteristics of patients in case group and control group(n=68)

表2 病例组与对照组患者各项临床因素比较（n=68）Table 2 Comparison of the clinical variables between case group and control group(n=68)

2.3 HA-PTE的危险因素分析

根据单因素分析结果，呼吸系统疾病、肺部感染和入住ICU 与HA-PTE 的发生有关。呼吸系统疾病和肺部感染高度相关（R=0.77），但呼吸系统疾病的模型拟合优度（Akaika information criterion，AIC=83.73）优于肺部感染（AIC=91.65），故将呼吸系统疾病纳入多因素模型。多因素分析显示，呼吸系统疾病（校正OR=3.58，95%CI=1.32～9.71，P=0.012）和入住ICU（校正OR=11.38，95%CI=1.38～93.54，P=0.024）是 HA-PTE 的独立危险因素（表3）。

表3 HA-PTE危险因素的条件Logistic分析Table 3 Multivariate conditional Logistic analysis of risk factors for HA-PTE

3 讨论

3.1 开展PTE 规范化防治，可以有效降低HA-PTE的发病率和病死率

近年来，作为全球最常见的心血管疾病死因之一，PTE 的发病率呈现逐年升高的趋势，在人群中的年发病率已达（33～115）/10 万人[10-12]，但关于HA-PTE年发病率的报道仍较少。Khanna 等[13]报道美国83 家医疗中心HA-PTE 的总发病率为0.97‰。本研究显示HA-PTE 的年发病率为0.55‰，低于上述报道，提示我院关于HA-PTE 的预防意识高、防治措施得当。但由于本研究只统计了住院期间PTE 发生情况而未进行跟踪随访，不排除低估了实际HA-PTE 发病率的可能性。HA-PTE 的病死率为0，这符合近十年来我国PTE 患者住院期间病死率逐年下降的趋势[14]。我国HA-PTE 病死率逐年下降的原因可能有以下两点：一是近年来国内逐渐重视PTE 防治问题，原国家卫生部颁布了《三级综合医院医疗质量管理与控制指标》，随后又相继发布了一系列PTE 诊治指南和医院管理建议，提高了医护人员对PTE 的认知和诊治水平，促进了PTE 防治规范化发展，有效降低了PTE 病死率[15-16]；二是随着计算机技术不断发展和影像设备不断更新，具有较高敏感度和准确性的CT、MRI等影像学检查得到广泛应用，提高了PTE 的早期诊断水平，使患者得到及时诊治，同时采用新技术作为预防措施，从而降低其死亡风险[17-18]。

3.2 医院应重点开展PTE 高危科室医护人员的VTE防治相关知识培训

本研究中，近半数（47.06%）的HA-PTE 患者为高龄患者（≥65 岁），随着年龄增长，血管逐渐老化，血管内膜易受损及血管相关促凝物质增多，从而使血液处于高凝状态[19]，而且老年人活动量减少且常合并多种与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）相关的基础疾病，更易发生PTE。42.65%的HA-PTE 患者合并有DVT，其中近端DVT 占24.14%，远端DVT 占75.86%，与既往研究[20]结果相似。分析原因可能为远端DVT 常无临床症状，容易被忽视，大多在临床疑诊或确诊PTE 寻找血栓来源时才发现存在远端DVT[21]。因此，医护人员应重视远端DVT 的筛查和诊治，尽量避免因漏诊或未给予合适的治疗措施导致PTE发生。本研究显示非手术患者HA-PTE 主要发生在入院14 d 内（71.43%），手术患者HA-PTE 主要发生在术后7 d 内（75.76%），与之前的研究[22]报道一致。大部分HA-PTE 患者在急性期发病，尤其是手术患者，提示临床医护人员应警惕术后7 d内发生急性HA-PTE，并尽早采取合适的预防措施降低HA-PTE 发生风险。同时，本研究结果显示HA-PTE 的风险中位时间为9 d，为今后临床筛查住院患者HA-PTE 时间窗提供了参考依据。本研究显示HA-PTE 患者主要分布于神经内科（14/68，20.59%）、普通外科（11/68，16.18%）和呼吸内科（8/68，11.76%）。这些科室的患者由于肢体偏瘫、长期卧床、脱水剂使用、手术、合并多系统疾病等使血液处于高凝状态，血流缓慢，导致PTE 发生风险增大[23-25]。医院应加强对PTE 高危科室医护人员的相关知识培训，提高其防范意识，规范防治流程，从而降低PTE 发生率。

3.3 评估工具的选择和准确、动态评估是采取恰当措施预防PTE的前提

本研究发现73.53%（50/68）的HA-PTE 患者入院时的Caprini 血栓风险评分等级为中低危，这有别于先前的研究[26]，提示Caprini 血栓风险评估量表在入院时用于评估住院患者HA-PTE 发生风险的局限性。同时，也不排除在使用Caprini 血栓风险评估量表时存在错评和漏评现象所导致的错误评估[27]。值得注意的是，所有手术患者术后当天的Caprini 血栓风险评分均高于入院时的评分，故应对所有患者在住院期间进行血栓风险的动态评估，根据风险分级及时调整预防策略。

3.4 关注HA-PTE的独立危险因素

本研究结果显示，呼吸系统疾病是本院HA-PTE 的独立危险因素。呼吸系统疾病患者往往由于呼吸功能障碍而处于低氧状态，进而刺激骨髓造血功能引起血液黏滞度增加、血流减慢和血液高凝状态[28]。其次，肺部感染往往会造成内皮细胞受到炎症刺激或损伤，进而引起内皮促凝血活性增强[28]。本研究中的呼吸系统疾病患者均合并有其他系统基础疾病，身体素质差、活动量低，因此更易发生PTE。入住ICU 是本研究发现的HAPTE 另一个独立危险因素，既往研究也已证实[29-30]。ICU 患者往往经历过重大手术或者合并有威胁生命的重大创伤，出血带来的血管内皮损伤会造成血液高凝状态。同时，ICU 患者完全卧床，活动量几乎为零，血流缓慢造成内皮细胞缺氧受损，诱发血栓发生。本研究与之前的大多数报道[31-33]均发现HA-PTE 患者的总住院时长和住院总费用均显著高于非PTE 患者。

3.5 FDP对于HA-PTE具有潜在预测价值

不同于其他研究显示D-二聚体阳性对于诊断PTE 有明显意义[34]，本研究提示FDP 对于HA-PTE具有潜在预测价值。原因可能有三个：首先，样本数据不足，提示未来收集更多的患者数据进行验证；其次，检验项目对于PTE 的辅助诊断价值具有地区或者中心差异性，提示应开展针对本地区或中心的研究；最后，可能是由于部分PTE 患者D-二聚体检验在住院早期进行，没有持续监测D-二聚体含量从而影响了最终的结果。既往研究也表明，PTE 患者血清中FDP 明显增高，且治疗后FDP 水平会下降[35]。

综上所述，患有呼吸系统疾病尤其是肺部感染和入住过ICU 治疗的患者是HA-PTE 的高危人群。同时，神经内科、普通外科和呼吸内科是HA-PTE的高发科室。非手术患者其PTE 主要发生在入院14 d 内，手术患者其PTE 发生时间集中在术后7 d内。FDP 对于HA-PTE 具有辅助诊断和预测价值。考虑到HA-PTE 会导致更长的住院时间和更多的医疗费用，医院应对HA-PTE 高发科室的医护人员加强PTE 防治和管理培训。同时，加强对HA-PTE 高危人群在住院期间的监测和管理，力争做到合理预防和早期识别，进而降低HA-PTE 的发生率。但是，本研究为单中心研究，存在样本量较少，可能低估某些危险因素，期待未来在本领域中联合多中心，累积更多的数据并建立数据库，开展更加完善的、大样本量的数据分析。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。