柴胡加龙骨牡蛎汤对卒中后抑郁患者单胺类、氨基酸类神经递质及炎症因子水平的影响

张军锋，范远，郭长江，宋汉秋

（焦作市中医院，河南 焦作 454150）

脑卒中是临床常见脑血管疾病，多由脑部血液循环障碍，脑组织缺血、缺氧导致的神经损伤［1］。脑卒中后抑郁是脑卒中常见并发症，是一种情感障碍性疾病，指卒中发生后患者开始产生抑郁情绪，主要临床表现为精神疲惫、思维迟缓、喜怒无常、情绪低落、不爱运动、悲观自闭等。研究表明，脑卒中患者中产生抑郁的几率为40%～50%，严重影响患者身心健康［2－3］。西医常给予卒中后抑郁患者单胺氧化酶抑制剂、5－羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物治疗，临床疗效不甚理想。卒中属“中风”范畴，卒中后抑郁属“郁证”范畴，为中风患者脏腑功能失调，气机逆乱，加上思虑过度，使肝气郁结、脾胃失和，脑神失养、心神失守［4］。柴胡加龙骨牡蛎汤具有疏肝解郁、健脾益胃、养心安神之功，故本次研究旨在观察柴胡加龙骨牡蛎汤对卒中后抑郁患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年3月—2021年3月于焦作市中医院治疗的90 例卒中后抑郁患者，依据随机数字表分为研究组和参照组，每组各45 例。研究组中女性患者20 例，男性患者25 例；年龄（63.82±3.32）岁；病程（16.51±3.32）个月。参照组中女性患者21例，男性患者24例；年龄（63.13±3.21）岁；病程（16.54±3.28）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经焦作市中医院医学伦理委员会审批通过（批准号：20210084）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［5］中相关标准。①起病急；②当影像学有责任病灶时，体征或症状维持时间不限，当缺乏影像学责任病灶，体征或症状需维持24 h以上；③局灶神经功能缺损（语言障碍、肢体或面部麻木或无力等）；④脑MRI/CT排除脑出血；⑤排除非血管性病因。

抑郁症诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准》［6］标准。①无愉快感，兴趣丧失；②有内疚、自责感，自我评价过低；③精神运动激越或迟滞；④睡眠障碍；⑤有自伤、自杀行为，反复产生想死念头；⑥体质量明显减轻，食欲降低；⑦自觉思考能力下降或联想困难；⑧性欲减退；⑨疲乏感或精力减退。出现4 项以上的症状即可确诊。

1.2.2 中医辨证标准

根据《中医内科学》［7］制定，符合肝气郁结型。胸胁胀痛，痛无定处，胸部痞满，情绪不宁，不思饮食，脘闷嗳气，大便不调，舌苔薄腻，脉弦。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准；②脑卒中恢复期；③35分＜汉密尔顿抑郁量表（HAMD）＜20 分；④患者及家属签署同意书；⑤年龄50～80岁；⑥2个月内未接受卒中后抑郁相关治疗；⑦无语言及严重认知障碍。

1.4 排除标准

①合并脏腑功能不全、凝血功能障碍、感染病、恶性肿瘤、免疫系统疾病患者；②严重抑郁症、精神、意识障碍无法正常沟通者；③对本次治疗药物有用药禁忌或过敏者；④正在参与其他试验研究或临床治疗者。

1.5 治疗方法

参照组：给予常规血压、血糖、血脂控制，进行抗血小板、调脂稳定斑块、纠正电解质紊乱、营养神经、预防脑水肿、降低颅内压等常规对症治疗。服用盐酸舍曲林片（曲优，海南万特制药有限公司，H20080019），每日1次，早晚均可，每次50 mg，连续治疗2个月。

研究组：在参照组基础上联合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗。组方：柴胡20 g，姜半夏10 g，党参10 g，黄芩10 g，茯苓15 g，桂枝10 g，龙骨15 g，牡蛎15 g，生大黄10 g，生姜15 g和红枣15 g。药物由本院中药制剂室统一煎制，每日1 剂，每剂煎制400 mL，分早、晚2 次口服，连续治疗2个月。

1.6 观察指标

1.6.1 血清单胺类、氨基酸类神经递质及炎症因子水平

分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL（清晨），采用酶联免疫吸附法（试剂盒由南京信帆生物技术有限公司提供）检测两组患者5－羟色胺（5－HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、脑源性神经营养因子（BDNF）、氨基酸类神经递质γ－氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（GLU）、白细胞介素－1β（IL－1β）、干扰素－γ（IFN－γ）和白细胞介素－17a（IL－17a）水平。

1.6.2 抑郁程度评价

分别于治疗前和治疗后采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）对患者进行评价。此表含有精神焦虑、自知力、自杀倾向、入睡困难、抑郁情绪、工作等17个项目，总分为68分。35分以上为严重抑郁，20分以上为中度抑郁，8分以上为轻度抑郁，小于8分为正常。

1.6.3 神经功能缺损情况评价

分别于治疗前和治疗后采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对患者进行评价。此表包含意识水平、指令配合度、眼球活动、视野、共济失衡、感觉、语言表达、构音障碍、忽视症等11 个项目，总分42 分，分数越高，神经功能缺损越严重。

1.6.4 睡眠障碍情况评价

分别于治疗前和治疗后采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）对患者进行评价。此表包括睡眠障碍、睡眠效率、睡眠时间等6个项目，总分18分，评分越高，睡眠质量越差。

1.6.5 生活质量评价

分别于治疗前和治疗后采用脑卒中专门化生存质量量表（SS－QOL）对患者进行评价。此表全面考察社会生活、思维能力、生活能力、上肢功能、体能、自理能力、运动、语言等，总分为100分，分数越高，生活质量越好。

1.7 临床疗效判定标准

参照《中医病证诊断疗效标准》［8］制定。痊愈：患者情绪恢复正常，精神疲惫、失眠等临床症状消失，PSQI评分减少≥90%；好转：患者情绪基本稳定，精神疲惫、失眠等临床症状减轻，90%＞PSQI评分减少≥30%；无效：患者情绪、精神疲惫、失眠等临床症状均无改善，PSQI评分减少＜30%。总有效率为痊愈率和好转率之和。

1.8 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行数据分析，计量数据资料采用均数±标准差（±s）表示，计数数据资料采用秩和检验，计量数据资料采用t检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NSE、BDNF、GABA、GLU 水平比较

治疗前，两组患者NSE、BDNF、GABA、GLU 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者NSE、GLU 水平均降低（P＜0.05），且研究组NSE、GLU 水平低于参照组（P＜0.05）；两组患者BDNF、GABA 水平升高（P＜0.05），且研究组BDNF、GABA 水平高于参照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NSE、BDNF、GABA、GLU水平比较（±s）

表1 两组治疗前后NSE、BDNF、GABA、GLU水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，aP ＜0.05；与参照组治疗后相比，bP ＜0.05。

组别参照组研究组例数45 45时间治疗前治疗后治疗前治疗后NSE（μg/L）11.03±2.65 8.98±2.09a 11.11±2.81 5.25±1.23ab BDNF（mg/mL）8.31±2.13 13.66±3.84a 8.45±2.19 19.49±4.53ab GABA（mmol/mL）3.03±0.85 4.98±1.19a 3.17±0.89 5.12±1.52ab GLU（mmol/mL）22.31±6.23 18.66±5.04a 22.17±6.09 13.12±4.16ab

2.2 两组患者治疗前后5－HT、NE、DA水平比较

治疗前，两组患者5－HT、NE、DA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者5－HT、NE、DA 水平均升高（P＜0.05），研究组5－HT、NE、DA水平高于参照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后5－HT、NE、DA水平比较（±s）

表2 两组治疗前后5－HT、NE、DA水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，aP ＜0.05；与参照组治疗后相比，bP ＜0.05。

组别参照组研究组例数45 45时间治疗前治疗后治疗前治疗后5－HT（μg/mL）78.03±3.45 85.98±4.09a 77.81±3.21 93.25±5.23ab NE（mol/L）4.31±1.13 5.66±1.84a 4.45±1.19 7.49±2.03ab DA（nmol/L）554.03±21.85 669.98±25.19a 553.17±20.59 695.12±31.52ab

2.3 两组患者治疗前后IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平比较

治疗前，两组患者IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平均减低（P＜0.05），研究组IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平低于参照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后IL－1β、IFN－γ、IL－17a水平比较（±s）

注：与本组治疗前相比，aP ＜0.05；与参照组治疗后相比，bP ＜0.05。

组别参照组研究组例数45 45时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL－1β（ng/L）38.03±6.23 29.98±4.12a 38.51±6.15 20.25±3.56ab IFN－γ（μg/L）3.11±0.85 1.66±0.44a 2.95±0.79 1.09±0.28ab IL－17a（μg/L）19.03±5.25 15.98±4.19a 19.27±5.59 11.12±3.52ab

2.4 两组患者治疗前后HAMD、NIHSS、PSQI、SSQOL评分比较

治疗前，两组患者HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者HAMD、NIHSS、PSQI评分均减低（P＜0.05），研究组HAMD、NIHSS、PSQI评分低于参照组（P＜0.05）；两组患者SS－QOL 评分均升高（P＜0.05），研究组SS－QOL评分高于参照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL评分比较（±s，分）

表4 两组治疗前后HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL评分比较（±s，分）

注：与本组治疗前相比，aP ＜0.05；与参照组治疗后相比，bP ＜0.05。

组别参照组研究组例数45 45时间治疗前治疗后治疗前治疗后HAMD 26.03±5.35 10.18±2.59a 25.91±5.21 8.25±1.23ab NIHSS 18.11±4.12 13.66±3.25a 17.95±4.01 9.09±2.53ab PSQI 12.03±3.25 8.18±2.19a 12.27±3.59 6.12±1.72ab SS－QOL 52.79±10.82 68.55±13.75a 53.15±11.15 80.82±15.23ab

2.5 两组临床疗效比较

研究组总有效率为95.56%，参照组总有效率为82.22%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组临床疗效比较

3 讨论

抑郁是脑卒中的常见并发症，患者不仅伴随睡眠障碍、情绪低落、兴趣丧失、绝望感等，长期抑郁还会影响患者康复、增加患者病死率，为家属及社会增加沉重负担［9－10］。卒中后抑郁的生理病理机制为脑缺血引起的神经生物学功能障碍，与神经递质释放、炎性细胞因子、神经解剖因素等密切相关［11］。研究显示，特定脑区参与情感的调控，抑郁与特定脑区结构病变密切相关，抑郁症的功能变化主要表现在基底神经节、额叶结构、海马、丘脑、岛叶、扣带回、腹侧纹状体等，其中额叶前皮质在情感认知活动中起关键作用，当脑卒中发作，该区域脑细胞组织发生缺血、缺氧损伤，则易产生抑郁［12－13］。单胺类神经递质参与效应细胞及神经细胞之间的信息传递，通过基底神经节、丘脑等映射到海马区及额叶大脑皮质，协调机体情绪、情感及生理功能，脑卒中产生的神经细胞坏死，可降低患者单胺类神经递质水平，降低外周交感神经兴奋性，产生抑郁［14－15］。卒中后炎性细胞激活与浸润，可引起强烈免疫应答反应，损伤神经元，影响下丘脑－垂体－肾上腺轴系统，促进单胺类递质分解代谢，导致抑郁［16－17］。

中风患者脏腑功能失调，气机逆乱，加上思虑过度，易产生肝气郁结，气滞化火，上扰脑窍心神，下扰脾胃，致以脾胃失和，水谷精微运化失司，久而生痰，痹阻经脉，蒙蔽脑窍，脑神失养，心神失守而发病［18］。治疗需调理脏腑、疏肝健脾、解郁、镇静安神。柴胡加龙骨牡蛎汤始载于《伤寒论》，方中柴胡疏肝解郁、和解表里，为君药；牡蛎祛瘀强肝、软坚散结、重镇安神，茯苓养心安神、健脾利水，为臣药；龙骨镇静安神，姜半夏开胸散结、燥湿，制大黄逐瘀通经、泄热活血，桂枝通脉、活血合营，党参益气健脾，生姜健脾益胃，黄芩燥湿泻火，为佐药；红枣养肝健脾、益气养血、安神，为使药。诸药合用，共达疏肝解郁、健脾祛湿、活血通络、养心安神之功。现代药理研究表明，柴胡含有柴胡皂苷，柴胡皂苷可调节胆碱能神经系统，降低胆碱能神经系统活性，提升5－HT水平，产生抗抑郁作用［19］。

神经功能损伤可导致神经递质表达失衡，是卒中患者产生抑郁的主要原因［20］。NSE 分布于脑胶质细胞、星形胶质细胞、神经元，是神经系统损伤相关蛋白，当脑神经细胞受损，可以从神经元释放进入脑脊液，经血脑屏障释放，在血液中水平急剧升高［21］。BDNF 为脑源性神经营养因子，可改变神经元病理状态，对于已经受损神经元有促进其再生及分化的作用，也可防止未受损神经元受损［22］。脑卒中患者病灶周围存在氨基酸兴奋性/抑制性表达失衡，表现为抑制性氨基酸GABA 降低，兴奋性氨基酸GLU 升高，其失衡程度越大，患者脑组织损伤越严重，进而产生抑郁［23］。本研究结果表明，研究组NSE、GLU 水平低于参照组，BDNF、GABA 水平高于参照组，说明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后抑郁，可调节患者氨基酸类神经递质水平，减少神经损伤。

5－HT、NE、DA 属于单胺类神经递质，5－HT 是一种可令人产生愉悦的神经递质，高浓度5－HT 可加快5－HT 前体物质渗入大脑，促进转移中枢神经，调节患者焦虑抑郁情绪。NE 由脑内肾上腺素能神经末梢、交感神经后神经元分泌，属于肾上腺产物，可调控人体情绪、记忆、睡眠和学习，可作用于突触后膜α1受体，表现为心情愉悦、觉醒、意识清晰。DA 是NE 的前体，可参与精神活动，其水平低下可产生抑郁情绪［24－25］。研究组5－HT、NE、DA 水平均高于参照组，说明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后抑郁，可提升单胺类神经递质水平。

炎性细胞因子与卒中后抑郁密切相关，其可调节神经递质水平，IFN－γ 由Th1 细胞分泌，可调节免疫应答，参与炎症反应；IL－17a 由Th17 细胞分泌，是一种促炎因子，可促进机体炎症损伤。IL－1β 是一种促炎因子，由活化单核细胞分泌，可参与T 淋巴细胞的增殖及分化，诱导机体炎症。上述细胞因子可激活相应淋巴细胞及免疫细胞，产生应激事件，激活丘脑－垂体－肾上腺轴，诱导相应受体功能改变，从而产生抑郁［26］。研究组IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平均低于参照组，说明柴胡加龙骨牡蛎汤可抑制炎性因子水平。研究组HAMD、NIHSS、PSQI 评分均低于参照组，SS－QOL 评分高于参照组，总有效率高于参照组，说明柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后抑郁，可明显改善患者情绪及神经功能，提升患者睡眠、生活质量及临床疗效。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗卒中后抑郁，可调节患者氨基酸类神经递质水平，减少神经损伤，抑制炎性因子水平，提升单胺类神经递质水平，改善患者情绪，提升患者睡眠质量、生活质量，值得推广。