同种异体复合组织移植Banff移植病理学诊断标准及进展

熊艳 叶啟发 孔凡华 郭晖

同种异体复合组织移植（composite tissue allotransplantation，CTA）是一门新兴的用于治疗功能性组织或肢体缺损的移植学科，由于绝大多数CTA为带血管的移植物，因此也称为带血管的复合组织移植（vascularized composite allotransplantation，VCA）。CTA/VCA的移植物包含同种异体的皮肤、皮下组织、骨骼、肌肉、神经和血管等两种或多种组织结构成分。与肾脏、肝脏、心脏、肺脏和胰腺移植等实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）不同，大多数CTA/VCA移植物中带有皮肤组织，由于皮肤组织是抗原性最强的免疫成分，因此大多数CTA/VCA移植物均经历不同程度的急性排斥反应。截至目前，基于CTA/VCA移植例数仍较少、缺乏多中心的协作研究以及仍缺乏包括其C4d染色在内的抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）的诊断依据等多种原因，仅在2007年Banff移植病理学会议（以下简称“Banff会议”）中制订了对CTA/VCA急性排斥反应的病理学诊断标准，仍缺乏针对其AMR和慢性排斥反应的完善诊断体系。本文就CTA/VCA的排斥反应等病理学特征、2007年Banff诊断标准及其研究进展予以综述，以期为CTA/VCA的排斥反应及其他并发症的诊断及治疗提供参考。

1 同种异体复合组织移植病理学研究的历史

1.1 同种异体复合组织移植的研究历程

CTA/VCA中的移植物包括了来自机体外胚层和中胚层的、由多个组织成分构成的机体结构组织[1]。CTA/VCA的术语于1960年由Kleinert和Peacock率先提出。CTA/VCA包含皮肤、皮下组织、骨骼、肌肉、神经、血管等两种或两种以上组织结构的同种异体移植。与心脏、肝脏、肾脏和肺脏移植等SOT不同，CTA/VCA的治疗目的是弥补患者的机体缺损和改善生活质量，而前者是指解剖和组织结构相对完整的整体器官移植，其治疗的目的是挽救患者的生命[2]。

最早的CTA/VCA记载可以溯源到公元348年的“黑腿的传说”，即圣人斯科姆斯（Saints Cosmos）和达米安（Damien）用一个逝者的腿替换了患者的腿，该传说常被引用为CTA/VCA中第1个具有里程碑的历史事件。后续在欧洲文艺复兴时期，1596年意大利的Gaspare Tagliacozzi报道了将1名奴隶的鼻子移植给其主人，然后用自体前臂组织再造了自己的鼻子，前面的异体移植手术失败，但后面的自体移植手术成功了。在第二次世界大战期间，Peter Medawar等领导的医疗团队开创性地利用皮肤和其他结构给战争中遭受严重烧伤的士兵进行重建移植，这被认为是现代CTA/VCA的开创性尝试。1963年，Gilbert等进行了第1例同种异体手部移植，但是由于缺乏强效的免疫抑制治疗，3周后受者发生排斥反应导致移植失败。强效免疫抑制剂的缺乏一度严重阻碍了CTA/VCA的发展，随着20世纪80年代以来，新的免疫抑制剂的出现，尤其是环孢素和他克莫司的临床应用，使得SOT 得以广泛开展，也促进了CTA/VCA的临床研究[3]。尤其是在动物肢体的同种异体移植实验研究的基础上，1998年法国里昂Dubernard等成功实施了首例同种异体手部移植，紧接着美国的Jones等和中国裴国献等也开展了此类手术，同种异体手部移植的成功开展极大地推动了CTA/VCA的进展。2005年法国Dubernard等首例手部移植的完成者再次实施了首例人部分面部移植，中国学者易成刚和郭树忠等于2006年4月成功完成了第2例人部分颌面部移植，此后Lantieri等报道法国巴黎又完成第3例手术，Siemionow等报道美国开展第4例手术。面部复合组织移植术的临床成功标志着CTA/VCA获得了重大突破，成为当时移植学研究的热点。随后也陆续开展了喉部移植和膝关节移植等不同类型的CTA/VCA。截止至2021年，全球已实施45例面部移植和120例上肢移植[4]，其移植技术、术后并发症的诊断和治疗、免疫抑制方案、移植受者心理和相应的伦理学问题都得到更深入的研究和探讨。

1.2 复合组织移植的病理学研究简史及Banff活检病理学诊断标准的研究历程

由于大多数CTA/VCA移植物中带有皮肤组织，移植术后的急性排斥反应是导致CTA/VCA移植失败及其移植物失功的首要障碍。据统计，CTA/VCA术后1年内约85%的移植物至少经历1次急性的皮肤排斥反应，56%的移植物经历了多次的急性排斥反应[5]。带有皮肤的CTA/VCA移植物与SOT移植物显著不同在于，其皮肤组织不仅易引发急性排斥反应，同时其外观变化有助于肉眼识别和提示急性排斥反应的发生，进而帮助提示实施皮肤活组织检查（活检）以明确诊断急性排斥反应，因此CTA/VCA移植物中的皮肤排斥反应的组织病理学特征成为首要的关注点。经过不同移植中心各自的手部移植、面部移植和腹壁移植后的临床和病理学观察，在2006年之前陆续提出了4种不同的移植皮肤急性排斥反应的诊断标准。

1991年首届Banff会议经过研讨后制订了移植肾排斥反应的Banff活检病理学诊断分类及评分标准（以下简称“Banff标准”），随后移植肝、心脏、胰腺和肺脏等移植器官排斥反应的活检病理学诊断标准也逐渐纳入Banff会议的讨论范畴，并经过历届会议予以讨论和不断更新。这些Banff标准的制订和不断更新为临床明确诊断及报告、国际交流和临床多中心协作研究提供了客观的组织病理学诊断及其病变程度的评分标准。在2007年第9届Banff会议上，由来自不同CTA/VCA移植中心的临床和病理学家对41例含有皮肤组织的CTA/VCA移植物（包括28例手部移植、9例腹壁移植、3例面部移植和1例膝关节移植）的病理学观察予以讨论和总结，提出CTA/VCA的皮肤急性排斥反应病理学诊断的2007年Banff诊断与分级标准（以下简称“2007年Banff标准”）[6]。这一标准对明确诊断CTA/VCA的急性排斥反应尤其是急性T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）提供了良好的依据。随着AMR致病机制的逐渐明确及其诊断标准的建立，部分CTA/VCA移植中心对个别AMR病例进行了研究，但由于在移植肾、移植心脏等SOT移植物中诊断AMR的病理学特征并未能完全转化到CTA/VCA的诊断中，而且AMR的诊断标志物C4d染色在CTA/VCA中的意义仍未能明确，因此其AMR的病理学诊断标准尚未建立；同时由于长期存活的CTA/VCA移植物病例数仍有限，虽然借鉴已知的SOT移植物中的慢性排斥反应病变特征已经观察到了一些包括血管内膜增厚及狭窄等CTA/VCA的慢性排斥反应病变，但其活检病理学诊断标准依然尚未建立。可见，虽然CTA/VCA的排斥反应特征已经在临床、组织细胞和分子水平上进行了部分研究，并建立了初步的皮肤排斥反应的病理学诊断标准，然而，包括AMR和慢性排斥反应这两个主要的并发症，以及包括移植后感染、移植物抗宿主反应（graft-versus-host reaction，GVHR）等多种并发症与排斥反应混合存在，因此，CTA/VCA术后排斥反应的诊断仍然面临许多难题，也希望随着近年CTA/VCA例数的逐渐增多，排斥反应免疫学机制的日益揭示以及新诊断手段的应用，相应CTA/VCA的Banff标准得以进一步更新和完善。

2 同种异体复合组织移植的免疫学特征

到目前为止，全世界已经进行了超过100余例上肢移植和超过40例面部移植[7]。与SOT相比，CTA/VCA具有移植物组织学上的显著异质性，即移植物是由不同的组织类型（如皮肤、肌肉、骨骼、骨髓、淋巴结、神经和肌腱等）组成，并产生不同的移植免疫原性。CTA/VCA移植物的免疫反应，无论是急性排斥反应还是慢性排斥反应，均有着较为强烈的排斥反应程度[8]。因此，有必要通过整合CTA/VCA移植物中不同组织成分的特性来加深对其免疫特征的分析和把握。从免疫学的角度来看，相较于SOT，CTA/VCA所具有的免疫学特征包括：（1）CTA/VCA移植物中的部分成分具有高度的抗原性，其中的皮肤组织是最具抗原性的移植组织，皮肤移植后可引起强烈的细胞免疫和体液免疫反应[9]，因此CTA/VCA术后需要更大剂量的、甚至可能引起不良反应剂量的免疫抑制剂来预防排斥反应的发生，前期的移植动物模型研究也支持这一结论。当然，随着新型的、更强效且毒性更低的免疫抑制剂如他克莫司等的临床应用，CTA/VCA排斥反应的发生率显著下降。（2）CTA/VCA移植物大多位于体表，移植术后其并发症易于通过肉眼直观发现，且并发症类型相对单一，主要为急性排斥反应，这也是在CTA/VCA中可以利用以及时诊断急性排斥反应的一个有利方面。（3）CTA/VCA移植物在骨髓含量方面与其他SOT移植物不同，其有时携带较为完整的骨骼或骨髓成分，含有骨髓和淋巴组织成分的移植物更易发生GVHR，从而增加了术后免疫抑制治疗的难度。（4）CTA/VCA与SOT的另一个主要区别是暴露在外界环境中的相对水平的差异[10]。例如，肺和小肠移植，由于与外环境相通而容易受到细菌、病毒或真菌感染，这些感染因素成为移植物获得较高长期存活率和移植成功率的阻碍因素。相比于SOT，CTA/VCA也可能由于持续的环境暴露而受到感染，特别是当皮肤成分的完整性因移植排斥反应和（或）其它损伤因素而受到损害时。尽管CTA/VCA受者免疫功能受到抑制，并且作为移植后的低免疫状态人群，易于发生移植后的机会性感染，但现有的研究也显示环境暴露似乎并不会增加这些CTA/VCA移植物的感染发生率，目前尚未见严重感染的病例报道。

3 同种异体复合组织移植的主要病理学特征及其意义

1980年，Dvorak等对CTA/VCA移植皮肤排斥反应的初步观察表明，移植物内的血管内皮细胞是免疫反应的关键靶点，排斥反应主要表现为血管损伤及其慢性损伤后所致移植物的缺血性损伤。其研究结论中进一步的证据表明，随着这些血管病变，T细胞的主要亚群[CD4+（辅助性T细胞）和CD8+（细胞毒性T细胞）]均浸润皮肤组织，并形成袖套状的血管周围炎。这些淋巴细胞最终由真皮浸润扩展进入表皮，导致表皮细胞损伤。

在组织病理学诊断上，与SOT类似，其TCMR主要通过观察移植物组织内淋巴细胞浸润来确定。在CTA/VCA的TCMR中，其淋巴细胞浸润往往呈一定的累及顺序，包括移植物内的血管系统、真皮及其皮肤附属器再到表皮等。其急性TCMR主要依据CTA/VCA移植物真皮组织内淋巴细胞浸润、血管周围炎、皮肤附属器炎症（如毛囊炎）和表皮组织损伤予以诊断及程度评分。在这些活检的病理学改变之前，及时通过肉眼发现皮肤等移植物外观的异常，是及早发现急性排斥反应的有力手段。

3.1 移植皮肤组织的外观变化

CTA/VCA移植物大多位于体表，移植术后其移植皮肤组织在出现急性排斥反应时易于通过肉眼直观发现，这是CTA/VCA中可作为及时诊断急性排斥反应的一个有利特征。以手部移植为例，其术后皮肤急性排斥反应的特征为手掌掌侧出现局灶斑片状皮疹或红色丘疹。局部或分散的红斑通常被认为是早期急性排斥反应的临床表现。中度急性排斥反应表现为粉红色红斑，更严重的急性排斥反应表现为鳞状丘疹或斑块，不可逆的Ⅳ级急性排斥反应表现为移植皮肤坏死和（或）溃疡，指甲也出现黄变甚至脱落，由此可以及时提示急性排斥反应的发生以便及时进行皮肤活检与进一步明确诊断。

3.2 血管周围炎

血管周围炎是大多数CTA/VCA移植物发生急性排斥反应的一个显著病理特征。其首先表现为移植物内免疫细胞浸润在真皮组织内的真皮间质内、血管周围和与鳞状上皮交界部位的局灶性或弥漫性浸润，这些浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，可以混合有中性粒细胞。在此基础上，浸润的炎症细胞围绕在小血管周围呈“围管状浸润”（图1A）或“袖套状浸润”。血管周围炎在皮肤的急性排斥反应的起始和（或）进展中发挥着重要的作用。1980年，Kanitakis 等[11]对带血管的皮肤移植排斥反应的研究表明，微血管内皮是免疫反应的关键靶点，排斥反应主要表现为血管损伤和缺血性梗死进而扩展到移植皮肤全层。

图1 移植皮肤急性排斥反应的血管周围炎和皮肤附属器炎症的病理学表现Figure 1 Pathological findings of perivascular inflammation and skin adnexal inflammation in acute rejection of skin graft

同时应该注意到，这些变化不仅见于CTA/VCA急性排斥反应的早期阶段（即炎症细胞形成“围管状浸润”或“袖套状浸润”），也可见于免疫反应介导的皮肤病，如海绵状皮炎、银屑病、药物反应、多形性红斑、昆虫叮咬和某些病毒感染性皮肤病等，需要予以鉴别。有学者指出，所有级别的CTA/VCA的急性排斥反应表现与各种皮肤病（包括炎症、感染性疾病和一些肿瘤性疾病）的临床病理表现极为相似，强调了单纯依赖临床病理线索来诊断排斥反应是不够的[11-12]。

3.3 真皮内炎症细胞浸润和皮肤附属器的损伤

真皮内炎症细胞浸润早期表现包括真皮组织内散在的炎症细胞浸润[6]，进而炎症细胞扩展至真皮内各种皮肤附属器，包括毛囊、汗腺（图1B）甚至末梢神经组织等，出现围绕在这些皮肤附属器周围的炎症细胞浸润。

3.4 表皮损伤

表皮损伤亦是CTA/VCA移植物急性排斥反应的一个重要特征，且与排斥反应的严重程度相关。移植皮肤中不仅出现上述真皮组织内不同程度的淋巴细胞浸润、围管状血管炎和皮肤附属器的损伤，而且真皮组织内浸润的淋巴细胞向表皮层方向进一步扩展，导致表皮损伤。其病理学改变包括真皮与上皮交界部位即上皮角的淋巴细胞浸润、鳞状上皮基底部细胞首先出现空泡变甚至凋亡（apoptosis）或坏死、鳞状上皮细胞水肿肿大而呈海绵样变（spongiosis）及凋亡，甚至个别鳞状上皮细胞因严重水肿呈显著的囊泡（vesicle）（图2）；表层鳞状上皮角化不良（dyskeratosis）甚至鳞状上皮层全层坏死导致皮肤糜烂甚至脱落[6]。在真皮内微血管炎症损伤被认为是急性排斥反应启动的迹象，而表皮出现炎症损伤则提示急性排斥反应程度的加重。表皮水肿和海绵状病变可见于其他因素所致的免疫异常和感染或肿瘤等相关的许多疾病中，需要注意鉴别。

图2 移植皮肤急性排斥反应的表皮损伤的病理学表现Figure 2 Pathological findings of epidermal damage in acute rejection of skin graft

4 同种异体复合组织移植活检病理学诊断的Banff标准

CTA/VCA移植物由不同的组织组成，包括皮肤、皮下组织、肌肉、骨骼、神经和血管等。由于其具有不同的结构成分，其中尤其是皮肤被认为具有较高的免疫原性[13]，因此其具有的免疫原性的总和要比SOT移植物更加强烈，这种高水平的免疫反应性被认为是目前临床应用的主要障碍[14]。虽然CTA/VCA移植物的皮肤是引起急性排斥反应的主要致敏因素，但与此同时，由于移植皮肤的病变具有良好的可视性，可以迅速提示急性排斥反应的发生并作为皮肤活检的有利指征。与所有移植物的急性排斥反应诊断一样，其明确诊断需要借助活检及其病理学诊断和程度分级，进而明确指导临床治疗。由于皮肤位于体表且皮肤活检（skin punch biopsy）非常安全便捷，因此及时的皮肤活检是明确诊断的首要保证。

在CTA/VCA移植物中，由于移植皮肤组织具有良好的可视性及其可获得性，皮肤活检已被证明是CTA/VCA排斥反应组织病理学诊断的主要手段。2007年第9届Banff会议制订了CTA/VCA排斥反应活检病理学诊断的2007年Banff标准，其诊断及分类的重点是急性TCMR。目前，Banff 会议的CTA工作组（Banff CTA Working Group）也正在对该标准予以进一步更新和修订。在2007年Banff 标准中，急性排斥反应的评分根据炎症细胞浸润的强度和部位划分为5个等级（表1）。

表1 移植皮肤急性排斥反应的Banff分级Table 1 Banff schema for grading acute rejection of skin graft

2007年Banff标准中，急性TCMR分为由正常（0级）到严重（Ⅳ级）5个级别。其中轻度急性排斥反应主要表现为血管周围淋巴细胞性炎症浸润，并伴有少量真皮浸润，表皮坏死较罕见；而严重的急性排斥反应则表现为复合组织内弥漫性淋巴细胞浸润和广泛的表皮坏死。对Banff标准中的Ⅰ级和Ⅱ级急性排斥反应的区分尤其重要。在目前的2007年Banff标准中，这两种类型之间的主要区别是“轻度血管周围炎症”和“中-重度血管周围炎症”，损伤也可波及表皮，以表皮海绵样变为特征。急性排斥反应的主要组织学特征是单核细胞浸润，其首先出现在真皮血管周围，然后蔓延到广泛的真皮组织以及真皮与表皮和（或）皮肤附属器等结构之间的界面。真皮组织内的血管周围炎症细胞浸润是中度急性排斥反应的典型表现。若该阶段的急性排斥反应未得到及时治疗，可观察到表皮角炎症细胞浸润，表皮角部位的基底细胞凋亡或坏死，导致局灶性真皮-表皮分离。如果排斥反应进一步发展，严重的急性排斥反应的终末阶段表现为表皮坏死及糜烂甚至溃疡脱落，该阶段是不可逆的。然而，关于皮肤以外的其他成分包括肌腱或肌肉组织是否参与急性排斥反应的研究仍然非常有限。

5 同种异体复合组织移植的排斥反应

5.1 抗体介导的排斥反应

由于各移植中心采用的免疫抑制方案不同、术后观察时间不一以及对CTA/VCA的AMR仍缺乏公认的诊断标准，包括CTA/VCA移植物内C4d染色的意义仍未明确，一直以来CTA/VCA的AMR相关研究仅限于个案报道，在2007年Banff标准中亦未设立AMR的诊断类别。关于AMR的类别及其病变，目前仅限于根据SOT中的AMR予以推断或探索性研究的个案报道。Chandraker等[15]在1例具有预致敏因素存在的、45岁女性受者CTA的研究中，在其面部移植手术当日检测到供者特异性抗体（donor specific antibody，DSA）和交叉配型阳性，术后早期发现移植物皮肤出现肿胀和红斑皮疹，DSA水平也继续升高。随后的移植物活检显示移植皮肤中出现2007年Banff标准中的Ⅱ级急性排斥反应和血管周围C4d阳性沉积，并且随病程进展为Banff标准中的Ⅲ级急性排斥反应并仍然有C4d沉积，再次检测的DSA水平也进一步呈上升趋势。该病例为加强对CTA/VCA中AMR的研究及其数据收集发挥了重要的作用。为了更好地定义AMR，仍然需要进一步收集更多的临床信息及其活检病理学证据，包括C4d沉积及其与DSA的关系，以及血管炎、微血管内的中性粒细胞聚集和微血栓形成以及组织坏死的意义等。关于C4d作为CTA/VCA中AMR的标志物的资料仍然有限，有报道在发生AMR的移植动物模型研究中，可观察到较弱的非特异性毛细血管内皮C4d沉积[16]。在一项4例CTA受者术后7 d至7年的随访研究中发现，移植皮肤和黏膜活检组织内均未检测到C4d[17]。另外，有报道称移植物的炎症性皮肤病中可检测到C4d沉积，但没有发生排斥反应[18]。因此，后续的研究需要更系统地评估C4d在CTA/VCA中的价值和意义。受者移植前也应进行详细的致敏性检查，包括了解受者有否输血、妊娠和既往同种异体移植史，受者群体反应性抗体检测、交叉配型、自身抗体、T细胞和B细胞的细胞交叉配型检测等。

5.2 慢性排斥反应

目前还没有足够的研究来评估CTA/VCA中的慢性排斥反应及其病理学变化，一方面是病例数仍然有限，另一方面也有研究认为是由于急性排斥反应可以通过肉眼及时发现和进一步的活检病理学诊断及其针对性的治疗，后续的慢性排斥反应则相应减少，因此，虽然CTA/VCA急性排斥反应的发生率较高，但慢性排斥反应仍是罕见事件。因此，2007年Banff标准和2011年关于多种移植物AMR的研究进展报告中均没有专门针对CTA/VCA设立其慢性排斥反应的类别[6,19]。慢性排斥反应确切的发病机制尚未明确，其不仅与免疫因素损伤直接相关，而且包括多种非免疫因素的共同参与。既往认为其致病机制和病理学表现与SOT类似，随着CTA/VCA例数的增加、移植物存活时间的延长及其随访研究的加强，其慢性排斥反应相应的病理学改变逐渐得以认识，希望在不久的将来可以补充及更新到新的Banff标准中。

尽管与SOT相比，仍缺乏足够的数据来描述CTA/VCA慢性排斥反应的组织病理学特征，目前在部分临床病例研究中发现，其CTA移植物慢性排斥反应的病理学和临床特征包括移植物内动脉血管狭窄、毛发等皮肤附属物萎缩脱落、指甲角质改变、皮肤深层组织和肌肉组织等萎缩和纤维化等。但法国里昂的研究小组分别对4例双侧手移植受者术后进行了2、3、7、10年的随访研究和对1例面部移植受者进行了术后5年的随访研究，借助活检组织病理学、MRI、超声和高分辨率定量CT等检查，未见皮肤纤维化或血管狭窄等提示慢性排斥反应的病变[20]。奥地利的研究小组在其报道中也描述了类似的结果[21]。部分CTA/VCA移植物中未见明显慢性排斥反应的发生可能是由于所有的急性TCMR都可以及时诊断并予以积极治疗[21]。此外，也由于目前已报道的长期随访受者的例数有限，很难监测CTA/VCA移植物的长期存活率。也有部分研究显示，CTA/VCA与移植肾、肝、肺和小肠有类似的慢性排斥反应特征[22-23]。由于总体的CTA/VCA例数尚少，其慢性排斥反应的研究仍然有限，需要更多的深入研究，对于其慢性排斥反应的概念尚处于认识的初期阶段，虽然目前总体上认为CTA/VCA后慢性排斥反应的主要表现为移植物内的慢性、进行性的动脉血管病变及其导致的表皮萎缩、真皮和皮下瘢痕或肌细胞萎缩等移植物缺血性改变[6]，但结果仍不一致，尚未形成统一的结论。

6 同种异体复合组织移植后的其他并发症

6.1 移植物抗宿主病

GVHR及其导致的移植物抗宿主病（graftversus-host disease，GVHD）也是CTA/VCA中常见的并发症之一。在腹壁移植等CTA/VCA中观察到的关于GVHD的一个有趣现象是，受者的腹部等部位的皮肤出现红斑、皮疹等临床表现，与移植的皮肤组织泾渭分明，进而通过受者皮肤活检予以诊断。GVHD与CTA/VCA移植物中的移植皮肤急性排斥反应的病理学表现也非常相似，但其研究仍结论不一。Hewitt等[24]使用大鼠后肢移植模型观察到，只有37.5%的受体动物发生了致命的GVHD，而其余的受体动物从GVHD的自限性过程中恢复并产生了长期耐受。另外的研究表明，在不进行移植后放射治疗的情况下切除腘淋巴结可以消除GVHD[25]。Granger等[26]报道，在2例接受同种异体手部移植受者的皮肤和结肠活检样本中，没有发现GVHD的组织病理学证据。考虑到皮肤移植物所致的GVHD与移植皮肤急性排斥反应的免疫攻击方向相反但免疫损伤表现类似，2006年，美国国立卫生研究院发展共识项目的病理学工作组提出了诊断慢性GVHD的相应标准[27]。该报告提出了从急性到慢性皮肤GVHD的组织病理学进展，包括4种形式：皮肤扁平苔藓样变、硬化性苔藓样变、硬皮样变和筋膜炎。硬皮样变的特征是一个相对无血管胶原的区域，其取代了表皮乳头状结构和疏松结缔组织的网状真皮，镜下可见表皮角化过度、表皮基底部上皮角消失致表皮基底扁平、基底细胞层淋巴细胞浸润及基底细胞空泡改变、表皮黑色素缺失。

6.2 感 染

CTA/VCA受者可出现与免疫抑制治疗相关的并发症，其中机会性感染是常见的并发症之一，包括细菌、真菌和病毒感染尤其是巨细胞病毒感染[28-31]。

6.3 其 他

与SOT类似，CTA/VCA受者术后由于长期服用免疫抑制剂，导致出现包括肾损害、糖尿病、高脂血症等全身性并发症[32-35]，但对这些并发症仍缺乏系统的研究结论。

7 小 结

目前，对CTA/VCA急性排斥反应分级的2007年Banff标准已经相对成熟，并具有直接的临床指导意义，这表明皮肤可作为排斥反应诊断的前哨站，并为急性排斥反应等的抢救治疗提供方向。虽然组织病理学检查是诊断排斥反应的金标准，但也需要充分认识到其并非唯一的诊断依据。CTA/VCA排斥反应诊断中的不足是组织病理学排斥反应的诊断评估中没有包括皮肤的肉眼外观改变，且仍没有实验室检查指标能够作为CTA/VCA排斥反应的标志物，这些局限性有望在未来的研究中取得突破。与SOT相似，CTA/VCA也将经历缓慢的慢性排斥反应，因此，在后续Banff标准的修订中，将会进一步讨论慢性排斥反应严重程度的分级。未来的研究方向包括浸润细胞及其功能的表征、免疫适应、慢性损伤和AMR的研究、新的分子生物学和基因组学方法与现有的常规组织病理学相结合。Banff标准几乎完全依赖于组织病理学，其优点是可以在排斥反应等病理报告方面具有国际一致性，有利于为研究结果的发表、数据共享和统计分析提供客观性依据，然而，其不足在于单纯依赖组织病理学特征，有时在鉴别排斥反应和其他T细胞参与的炎症方面存在局限性。希望后续随着临床CTA/VCA例数的进一步增多、新型强效免疫抑制剂的开发与临床应用、对受者进行更长期持续的随访和新的分子病理学检测方法的应用，CTA/VCA排斥反应的临床和组织病理学特征将得到更全面的认识，这些研究有望更好地定义排斥反应的机制和特征，并最终形成减少排斥反应甚至诱导免疫耐受的治疗策略。