津力达与阿昔莫司联用致肝损伤1例分析

邢文娟 王丽军 段立鸣 孙婷婷 张中华

[摘要]目的通過对1例41岁男性糖尿病、高脂血症患者服用津力达、阿昔莫司后导致肝损伤案例的分析，对引起肝损伤的药物相关性进行分析，为临床医师和药师提供用药参考。方法患者因糖尿病、高脂血症服用津力达颗粒9 g，3次/d，阿昔莫司分散片0.25 g，2次/d。在服用津力达颗粒6 d、阿昔莫司分散片4 d 后患者出现全身皮肤瘙痒，无发热、红肿、斑丘疹，查肝功能示：谷丙转氨酶（ALT）230 U/L、谷草转氨酶（AST）75 U/L、碱性磷酸酶（ALP）91 U/L、直接胆红素（DBil）5.0μmol/L、总胆红素（TBil）14.6μmol/L，诊断为肝损伤。考虑可能是津力达颗粒、阿昔莫司分散片引起的药物性肝损伤，同时停用此两种药物。给予双环醇片25 mg、3次/d 对症治疗。结果对症治疗第7天，患者肝功示： ALT 138 U/L、AST 46 U/L、ALP 80 U/L、DBil 4.5μmol/L、TBil 14.6μmol/L;对症治疗第24天，患者肝功示 ALT 46 U/L、AST 37 U/L、ALP 61 U/L、DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L。结论津力达颗粒可能是导致此例患者药物性肝损伤的原因，临床中应关注患者个体差异，及时监测肝功能，尽早发现可能出现的不良反应并采取措施，实现药物治疗的安全性和有效性。

[关键词]津力达;阿昔莫司;不良反应;药物性肝损伤;何首乌

[中图分类号] R575[文献标识码] A [文章编号]2095-0616（2022）10-0182-04

Analysis of one case of liver injury caused by Jinlida combined with Acipimox

XINGWenjuanWANGLijunDUANLimingSUNTingtingZHANGZhonghua

Department of Pharmacy， the 988th Hospital of PLA Joint Logistic Support Force， Henan， Zhengzhou 450042， China

[Abstract] Objective To provide reference for clinicians and pharmacists， the analysis of liver injury in a 41-year- old male patient with diabetes and hyperlipidemia after taking Jinlida and Acipimox， the correlation analysis of drugs causing liver injury was discussed. Methods The patient received Jinlida Granule 9 g， 3 times a day and Acipimox Dispersible Tablets 0.25 g， 2 times a day for diabetes and hyperlipidemia. After taking Jinlida Granule for 6 days and Acipimox Dispersible Tablets for 4 days， the patient has systemic skin pruritus without fever， redness and papules， Liver function examination showed： alanine aminotransferase （ALT）230 U/L， aspartate aminotransferase （AST）75 U/L， alkaline phosphatase （ALP）91 U/L， direct bilirubin （DBil）5.0μmol/L， total bilirubin （TBil）14.6μmol/L. The possibility of drug-induced liver injury caused by jinlida Granule and Acipimox Dispersible Tablets was considered， and the two drugs were discontinued at the same time. Bicyclol tablets 25 mg three times a day were given for symptomatic treatment. Results On the 7th day of symptomatic treatment， the liver function showed ALT 138 U/L， AST 46U/L， ALP 80 U/L and DBil 4.5μmol/L、TBil 14.6μmol/L; On the 24th day of symptomatic treatment， the liver function showed ALT 46 U/L， AST 37 U/L， ALP 61 U/L and DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L. Conclusion Jinlida Granules may be the cause of drug-induced liver injury in this patient. In clinical practice， we should pay attention to individual differences of patients， timely monitor liver function， possible adverse reactions should be found as soon as possible and measures should be taken to realize the safety and effectiveness of drug therapy.

[Key Words] Jinlida ;Acipimox; Adverse reactions; Drug-induced liver injury; Polygonum multiflorum

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。本文通过分析1例津力达联用阿昔莫司引起 DILI 的案例，探讨引起 DILI 的可疑药物及作用机制，以期为临床医师和药师在 DILI 处理方法、肝损伤类型鉴别、及早识别可能出现的相关不良反应方面提供参考。

1病例资料

患者男，41岁，因“反复头晕、头痛4年余，加重伴胸闷1周”于2021年8月2日收入联勤保障部队第九八八医院心血管内科。既往史：患“高血压、高脂血症、高尿酸血症”4年余，规律服用苯磺酸氨氯地平片（辉瑞制药有限公司，国药准字 H10950224，用法：5 mg、1次/d）、富马酸比索洛尔片（默克制药有限公司，国药准字 H20205006，用法：2.5 mg、1次/d）、厄贝沙坦片（赛诺菲制药有限公司，国药准字 J20171089，用法：0.15 g、1次/d）、瑞舒伐他汀钙片（阿斯利康药业有限公司，国药准字 J20170008，用法：10 mg、1次/晚），血压控制在正常范围。否认“肝炎、结核”等传染病史、否认药物过敏史。患者无吸烟史，平素偶有饮酒。家族史：父亲患“高血压”、母亲患“糖尿病”。

入院体检：体温36℃，脉搏85次/min，呼吸20次/min，血压143/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮肤黏膜无黄染、出血点及皮疹。肝浊音界正常，无肝区叩击痛。入院后5 d 糖耐量示：空腹葡萄糖7.25 mmol/L、餐后1 h 葡萄糖13.41 mmol/L、餐后2 h葡萄糖7.01 mmol/L、餐后3 h 葡萄糖7.05 mmol/L、 C 肽（空腹）2.90 ng/ml、C 肽（1.0 h）5.68 ng/ml、C 肽（2.0 h）4.04 ng/ml、C 肽（3.0 h）23.07 ng/ml，结合化验结果糖尿病诊断明确，治疗上给予津力达颗粒（石家庄以岭药业股份有限公司，国药准字 Z20050845）9 g，口服，3次/d 以降糖;入院后7 d 因患者服用瑞舒伐他汀钙片（10 mg，口服，1次/晚）已4年余，但三酰甘油仍偏高，故改为阿昔莫司分散片（鲁南贝特制药有限公司，国药准字 H20060318）0.25 g，口服，2次/d 以调脂。入院后11 d 诉全身皮肤瘙痒，无发热、红肿、斑丘疹。复查肝功能示：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）230 U/L、谷草转氨酶（aspartate arminotransferase， AST）75 U/L、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）91 U/L、总胆红素（total bilirubin，TBil）14.6μmol/L、直接胆红素（indirect bilirubin，DBil）5.0μmol/L、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）282 U/L、总胆汁酸（total bile acid， TBA）2.1μmol/L。考虑为药物引起的肝损伤，同时停用津力达颗粒及阿昔莫司分散片，加用双环醇片（北京协和药厂，国药准字 H20040467）25 mg，口服，3次/d 以降酶保肝。对症治疗第7天，患者肝功能示： ALT 138 U/L、AST46 U/L、ALP 80 U/L、DBil 4.5μmol/L、TBil14.6μmol/L、γ-GT 188U/L、TBA 2.4μmol/L;治疗第24天，患者肝功能示： ALT 46U/L、AST 37U/L、 ALP 61 U/L、DBil 3.9μmol/L、TBil 10.9μmol/L、γ-GT 83 U/L、TBA 2.6μmol/L。

2討论

2.1出现肝损伤后的处理方法

本例患者因住院后糖耐量异常诊断为糖尿病，开始服用津力达颗粒，2 d 后患者因服用瑞舒伐他汀钙片4年余三酰甘油仍偏高，改用阿昔莫司分散片，在服用津力达颗粒6 d、阿昔莫司分散片4 d 后出现 ALT、AST 等升高，患者既往无肝炎病史，既往服用的抗高血压、高尿酸血症、高脂血症、冠心病药物未发生变化，因此考虑津力达颗粒、阿昔莫司分散片引起 DILI。同时停用两种怀疑药品并给予降酶保肝药，治疗后患者肝功能恢复正常。

2.2患者肝损伤类型判断

根据2015年中华医学会肝病分会药物性肝病学组提出的《药物性肝损伤诊治指南》[1]，肝细胞损伤型： ALT ≥3×ULN 且 R ≥5。肝细胞损伤型患者恢复时间约（3.3±3.1）周。其中 R=（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN），ULN（upper limit of normal）即正常值上限。而本例患者的 R 值为8.8，因此患者临床分型为肝细胞损伤型，且恢复时间24 d 与指南中时间相吻合。

DILI 的诊断评估方案主要有 Roussel Uclaf因果关系评估法（the Roussel Uclaf causality assessment method， RUCAM），且 RUCAM 是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的 DILI 诊断工具[2]。最新的美国和欧洲指南建议使用 RUCAM 作为正式评估药物和肝损伤之间因果关系的首要方法[3]。根据 RUCAM 量表对本例患者药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，其中津力达颗粒 RUCAM 得分为5分（可能），阿昔莫司分散片得分6分（很可能）。

2.3引起肝损伤不良反应的相关性分析

检索中国知网、万方、维普等数据库至2021年11月，未发现津力达致肝损伤的报道，发现两例阿昔莫司及并用药品引起肝损伤的报道[4-5]。但此两例阿昔莫司及并用药品致肝损伤的报道中，张晓春等[4]在文中并未对并用药品苯磺酸左旋氨氯地平、洛伐他汀引起肝损伤进行分析，而洛伐他汀说明书中有转氨酶升高的不良反应，作者结论是阿昔莫司引起肝损伤。而陈虹[5]的病例中患者同时停服洛伐他汀、阿昔莫司后，患者病情加重，结论为苯磺酸左旋氨氯地平可能是引起 DILI 的主要药物，排除阿昔莫司引起 DILI。综合文献资料，本例患者由阿昔莫司引起肝損伤的可能性较小。考虑可能是津力达引起肝损伤。

2.4引起肝损伤不良反应的药物分析

津力达颗粒由人参、黄精、苍术（炒）、苦参、麦冬、地黄、制何首乌、山茱萸、茯苓、佩兰、黄连、知母、淫羊藿（炙）、丹参、粉葛、荔枝核、地骨皮组成，具有益气养阴、健脾运津的功能。对津力达颗粒中含有的中药成分分别进行文献检索，检索出苦参、何首乌等中药导致肝损伤的报道。其中郭秋平等[6]发现苦参碱溶液可以显著升高细胞上清液的 AST、ALP 等水平，表明苦参碱对肝脏具有毒性;赵红等[7]研究发现何首乌相关肝损伤居中药相关肝损伤之首。患者按津力达颗粒说明书中1袋/次、3次/d 的用法用量服用出现肝损伤，与涂灿等[8-9]关于何首乌按说明书推荐用量也会发生相关肝损伤的研究相吻合。

李芝奇等[10]研究发现何首乌对肝脏的损伤是可逆的，停止使用后患者肝功能会得到改善;郭延丽等[11]认为给予一定的恢复期，何首乌肝毒性程度会逐渐恢复正常，本例患者停药后24 d 肝功能恢复正常，患者肝损伤类型为肝细胞损伤型。与付琪备等[9，12]对何首乌及其制剂所致 DILI 的临床分型以肝细胞损伤型为主的结果一致。

2.5何首乌致肝损伤可能机制

正常剂量用药导致的肝损伤可能与患者的特异质体质有一定相关性，与患者的遗传性肝代谢酶缺陷、基因多态性、免疫损伤等机制相关[13]。大黄素、大黄酸、大黄素甲醚等抑制细胞色素 P450酶系的作用可能是何首乌主要成分导致肝损伤的机制之一[14]，通过抑制 P450酶5个亚型的表达，降低何首乌的活性，导致肝毒性成分在肝内积累，对肝脏造成不同程度的损伤[15]。马宁辉等[16]发现服用何首乌引起肝损伤等不良反应并非群体事件，存在个体差异。肖小河等[17]研究发现 HLA-B*35∶01等位基因在易患何首乌引起 DILI 人群中普遍存在，携带 HLA-B*35∶01等位基因的人群在服用何首乌后出现肝损伤的概率（37.0%）高于不携带此基因的人群（4.7%）（ P <0.05）。

3总结

通过对此病例的分析，患者出现全身皮肤瘙痒等症状，立即复查肝功能，及时停用可疑药品并给予降酶保肝治疗，病情控制较好，肝功能较快恢复到正常。何首乌及相关制剂用于临床治疗时，应在医生指导下合理使用。根据何首乌所致肝损伤的免疫特异质属性及“三因致毒”机制假说，可从机体因素、药物使用、质量控制3大方面避免或减少何首乌及相关制剂发生肝损伤风险。具有易感病症特征，特别是具有易感性生物标志物的患者，应考虑慎用或忌用何首乌[18]。韩紫欣等[19]提出何首乌及其制剂所致肝损伤的风险防控，应当多关注个体差异（如机体免疫状态），根据特异质肝损伤特点制订相应的安全用药指导，从而实现何首乌及其制剂的质控个性化。

建议临床使用含何首乌及其制剂的药物或保健品时，定期监测患者肝功能及生化指标。何首乌所致肝损伤与用药剂量、疗程等缺乏明确的对应关系，具有偶发性、隐秘性、个体差异大等特异质肝损伤特征[20]，对于部分特殊患者，即使在正常用法用量下，也需关注可能引起特异质肝损伤的药物，当患者出现肝功能异常或出现肝损害临床症状时，应结合患者免疫状态、机体慢性肝病史、基因多态性等因素综合分析[21]，及早发现、尽早确定可疑药品并综合考虑患者病情与停药风险，及时做出减量或停药等措施，以减轻或避免患者发生肝损伤。

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（收稿日期：2021-12-23）