慢性肾脏病患者血清同型半胱氨酸与慢性肾脏病-骨代谢异常的相关性研究

廖 兵，唐丽萍，梁 叶 (南宁市第一人民医院，广西 南宁 530022)

肾性骨病(CKD-MBD)是慢性肾脏病伴随的骨代谢异常，在肾功能减退时引起全身骨骼的不同程度损害,临床表现为骨质疏松、骨软化、纤维性骨炎、骨性关节炎、骨性佝偻病以及骨折等，CKD-MBD在慢性肾脏病早期就已出现,尿毒症期患者中肾性骨病发病率高达100%[1]。诊断的金标准为骨活检，但骨活检操作有创、复杂，临床并不是最理想首选，临床中也测定血清钙、磷以及碱性磷酸酶水平、血甲状旁腺激素水平等来评估骨质疏松程度[2]。Hcy作为一种较新报道的标志物在检测骨质疏松上日益引起重视，近年研究发现，Hcy与CKD-MBD之间密切相关,但其相关性尚需深入研究论证。本文对2019年5月～2019年12月在我院收治的慢性肾脏病患者进行血清Hcy检测，探讨血清Hcy水平与CKD的相关性，以及Hcy水平与相关骨代谢指标的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究经过本院医学伦理委员会同意。选择2019年5月～2019年12月我院住院148例慢性肾脏病患者。所有患者均符合1999年WHO制定的慢性肾脏病诊断标准：①肾脏损伤≥3 个月，肾损伤的定义是肾脏结构或功能的异常，伴有或不伴有肾小球滤过率(GFR)下降，且有以下证据：病理学异常；肾脏损伤的标记；血或尿成分的异常；影像学检测异常；②GFR<60 ml/(min·1.73 m2)，发生GFR 时间≥3个月，伴有或不伴有肾脏损伤。排除标准：①原发性骨质疏松症患者；②目前正在使用糖皮质激素类药物治疗的患者；③类风湿性关节炎患者；④恶性肿瘤及恶性肿瘤伴有骨转移患者；⑤血液系统肿瘤患者；⑥其他的疾病如甲状腺功能减退、肢端肥大症及家族性间歇性高磷血症等患者。其中，男75例，女73 例；年龄23～71 岁，平均(41.75±11.14)岁；慢性肾小球肾炎41例，糖尿病肾病38例，高血压肾病34例，狼疮性肾病17例，痛风性肾病8例，梗阻性肾病10例。

1.2研究方法

1.2.1CKD分期标准与分组：本研究中的CKD患者，参照CKD分期标准进行分期：CKD 1期，GFR≥90 ml/min；CKD 2期，GFR 60～89 ml/min；CKD 3期，GFR 30～59 ml/min；CKD 4期，GFR 15～29 ml/min；CKD 5期，GFR<15 ml/min。148例患者进行分组，CKD 1期10例，CKD 2期19例，CKD 3期45例，CKD 4期38例，CKD 5期36例。根据血清Hcy检测结果，血清Hcy<15 μmol/L为正常Hcy组(49例)，血清Hcy≥15 μmol/L为高Hcy组(99例)。

1.2.2标本收集和检测：对所有患者进行血清白蛋白、肾功能、血糖、碱性磷酸酶、iPTH、β-CTX、P1NP以及Hcy 等检查。

1.3观察指标：各CKD分组患者的血清Hcy水平比较；两组Hcy患者骨代谢指标的比较；血浆 Hcy水平与 P1NP、β-CTX、碱性磷酸酶、iPTH、、25羟维生素D3相关性分析。

1.4统计学方法：采用SPSS 18.0 统计软件进行数据分析，计量资料组间比较采用t检验；两变量之间的相关性检验采用Pearson相关分析，Hcy 对 CKD-MBD发病的影响用多因素 Logistic 回归分析，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1Hcy两组患者临床特点的比较：根据血清Hcy检测结果，正常Hcy组(Hcy≥15 μmol/L)49例；高Hcy组(Hcy≥15 μmol/L)99例，比例约为66.89%；两组Hcy组患者的性别、血糖、白蛋白比较差异均无统计学意义 (P>0.05)；两组Hcy组患者的年龄、血压、血肌酐、尿素氮的比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.2血清Hcy 水平与CKD的相关性：分析血清Hcy水平与各组CKD的相关性显示，随着CKD分期的进展，血清Hcy水平升高；各观察组患者间年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间血清Hcy水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，CKD 分期越高，Hcy水平也越高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 CKD各组患者年龄及血清Hcy水平比较

2.3两组血清Hcy的骨代谢指标比较：高Hcy组P1NP水平低于正常Hcy组，而β-CTX水平高于正常组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组Hcy患者骨代谢指标比较

2.4血清Hcy水平与P1NP、β-CTX 等标志物之间的相关性：相关性分析显示，血清Hcy水平与P1NP 呈负相关(r=-0.241，P<0.05)，与β-CTX 呈正相关(r=0.286，P<0.05)，与 iPTH 呈正相关(r=0.671，P<0.05)。

2.5CKD-MBD相关因素的多因素Logistic回归分析：以是否存在CKD-MBD为因变量，将单变量分析中P<0.05 的因素纳入多因素Logistic回归分析。结果显示，年龄、CKD病程、血磷、低钙、碱性磷酸酶、Hcy水平和iPTH水平是慢性肾脏病患者发生CKD-MBD的独立危险因素，而 ALB 是其保护性因素(均P<0.05)。见表4。

表4 CKD患者CKD-MBD相关因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

慢性肾脏病(CKD)的发病率约100.8%，在CKD的不同分期中，临床表现相差较大，其中矿物质和骨代谢异常(MBD)是CKD非常常见的并发症，包括矿物质代谢紊乱、骨骼病变和异位钙化,可导致CKD患者住院率、心血管事件及死亡率增加。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢过程中的含硫氨基酸，Hcy的肾脏清除率达78%，在血浆中大部分 Hcy与蛋白结合，随CKD进展，逐渐出现高同型半胱氨酸血症[3-4]。目前认为肾小球滤过率下降导致的Hcy清除减少是CKD患者发生高同型半胱氨酸血症的主要原因[2,5]，CKD进展到中晚期出现肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等因素会导致引起 Hcy 升高[6]。目前很多的文献报道CKD患者普遍出现Hcy升高，超过85%的终末期肾病的患者存在高同型半胱氨酸血症[7-8]，其中有报道在 CKD患者中Hcy升高比例约36%～89%，而终末期肾病(ESRD) 患者比例可达85%～100%[9]。同时国内吴军等[10]有报道慢性肾脏病患者Hcy与 CKD有明显的相关性，是CKD发病的危险因素水平，通过检测血浆Hcy水平在CKD诊断中具有重要的临床价值。刘虹等[11]报道Hcy 水平能反映中晚期 CKD 患者疾病的严重程度,有助于 CKD的诊断与病情判断。在本研究结果显示，慢性肾脏病患者血浆Hcy升高比例约为66.89%，与国内文献报道相似；同时发现血浆Hcy水平与 CKD有明显的相关性，在不同CKD的分期中，患者血浆Hcy水平升高，而且CKD分期越高，Hcy水平也越高，与国内文献报道类似，提示慢性肾脏病患者血浆Hcy水平与 CKD有明显的相关性[12]。

国内外研究显示，高同型半胱氨酸血症不仅是心血管疾病的独立危险因素，而且还与肾血管疾病、糖尿病、骨质疏松等疾病相关，上官佳红等报道Hcy与骨质疏松相关、CKD-MBD之间可能密切相关，对高Hcy血症的预防与治疗至关重要[13]。通过对血清同型半胱氨酸检测对骨质疏松的诊断具有临床意义，可以作为骨质疏松检测的辅助指标[14]。

国内饶小胖[15]以及国外[16]报道血浆Hcy水平升高是骨质疏松症(OP)的一个独立危险因素，其主要机制是Hcy能激活骨吸收，抑制骨形成及胶原蛋白的交联而减少骨密度，降低了骨质量，从而增加OP骨折的危险性。尤其是慢性肾脏病患者常常出现血浆Hcy水平升高，加重并促进发生矿物质和骨代谢异常，甲状旁腺激素(iPTH) 是由甲状旁腺分泌的含84个氨基酸的单链多肽蛋白质，它是调节钙、磷代谢及骨转换的最为重要的肽类激素之一，Hcy和甲状旁腺素相关肽(PTHrP)激活、诱导 p38MAPK 信号途径而促进破骨细胞生成和骨吸收[16-18]。因此血清同型半胱氨酸、甲状旁腺素水平升高可造成骨量减少和骨形成障碍，最终导致骨质疏松形成[19]。在临床工作中，如果通过检测血清同型半胱氨酸、甲状旁腺素，对慢性肾脏病患者早期发现骨质疏松甚至肾性骨病并延缓其发生发展起着重要作用。在本研究中患者的血清 Hcy与β-CTX、P1NP[20]具有相关性，发现慢性肾脏病患者高Hcy组的 P1NP 较正常Hcy组低，β-CTX较正常 Hcy组高，说明慢性肾脏病患者中高Hcy者较正常 Hcy水平的患者成骨细胞活性受到抑制，破骨细胞的活性得到增强。而且还发现血清Hcy水平与P1NP呈负相关，与β-CTX呈正相关，与iPTH呈正相关，提示Hcy水平与慢性肾脏病患者发生CKD-MBD密切相关，与高磷低钙、碱性磷酸酶和iPTH水平一样是慢性肾脏病患者发生CKD-MBD的独立危险因素。因此通过早期干预血清Hcy水平，可能成为预防肾病骨病治疗中的一种重要方法[21-22]。

综上所述，血清Hcy是CKD发病的危险因素，与CKD有明显相关性，iPTH、Hcy水平变化能反映中晚期 CKD的严重程度。通过血浆同型半胱氨酸与骨代谢指标的相关性分析，发现Hcy与β-CTX、P1NP 、iPTH等骨代谢标志物具有相关性，因此对慢性肾脏病患者进行常规血浆Hcy检测可早期筛选出慢性肾脏病-骨代谢异常，甚至早期预测患者发生骨质疏松的风险，有助于慢性肾脏病患者骨质疏松的早期干预治疗。