临床淋巴结阳性的高龄前列腺癌患者的治疗选择探讨——基于SEER数据库的研究

周 勋 蒋先镇 朱海燕 肖 扬 肖 彪 谢同金 杨默晗 阳建福,*

1.中南大学湘雅三医院男性病中心；2.中南大学湘雅三医院泌尿外科

3.中南大学湘雅三医院麻醉科

背 景

在美国男性中，前列腺癌（prostate cancer，PCa）是癌症相关死亡的第二大原因。据美国2020年发布的国家癌症状况年度报告，在2003-2017年期间新记录的310万例PCa中，局限性PCa占比可达到77%，其中，局限性进展期PCa的预后相对较差，死亡率较高[1]，其治疗方式也存在诸多争议。瑞典的一项全国性人口研究显示，局部晚期PCa患者的5年累计死亡率为17.5%[2]，据统计，我国2016年PCa新发病例为7.8万例，发病率约11.05/10万，在我国男性恶性肿瘤发病率中位居第五位；死亡病例约3.36万例，死亡率约4.75/10万，位居男性恶性肿瘤死亡谱第6位，其发病率及死亡率的上升均远高于其他恶性肿瘤[3]。

在PCa的治疗中，目前主流的治疗方式主要包括根治性手术治疗、放疗与内分泌治疗。对于局限性PCa，已有大量文献显示T1及T2期PCa生存率好，放疗与手术治疗具有相似的生存期[4,5]，二者都可作为可选择的治疗方式。而对于局部晚期PCa的病人，尤其是临床淋巴结阳性的患者，目前其治疗方式尚存争议。起初手术治疗被视为临床淋巴结阳性患者的禁忌症[6]，内分泌治疗被作为标准治疗。而后随着观念及技术的进步，手术及放疗逐渐应用于临床，有研究显示，明确的局部治疗包括手术与放疗有利于改善患者的生存率[7]。而在具体实践中，不少临床淋巴结阳性的病人，其术后病理证实为阴性，存在分期下降的可能[8]。对于临床医生而言，因为手术治疗能借助术后病理更好的确定疾病分期，人们往往倾向于手术治疗。但对于高龄患者而言，由于其客观存在的较差的身体条件，很多病人无法耐受手术的打击，手术医生及患者家属对病情的态度往往也偏向于保守。另外有研究显示高龄患者仍有可能受益于局部治疗[9]，因此本研究拟对临床淋巴结阳性病人的治疗方式进行进一步的探讨，并为高龄患者的治疗提供有益的建议。

研究对象和方法

一、研究对象

2004-2015年美国监测、流行、终点数据库（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER数 据库）数据库中诊断为PCa的病人，确诊为腺癌，原发，临床分期为TxN1M0,国际疾病分类肿瘤学专辑第三版位置编码为C61.9（前列腺），病理编码为8140（腺癌），根据治疗方法分为手术治疗与放疗，不限制放疗方法。

二、统计方法

以R语言中的base包、dplyr包筛选临床淋巴结阳性的前列腺数据，筛选流程见图1，table1包按治疗方式及年龄分组绘出基线情况，并按年龄，治疗方式分层，以R语言中的survival包行生存分析，survminer包画图，比较各组间总体生存率，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

图1 SEER数据库筛选流程

结 果

一、临床淋巴结阳性患者总体分析

筛选2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者数据共7518例，按治疗方式及年龄分层，可得基线情况如下（表1）。总体而言，手术患者较放疗组占比更大，同时相对而言放疗组也拥有更高的PSA值、诊断年龄及临床分期；同时放疗组有着更高的死亡率，而Gleasson评分尤其在放疗组缺失值较多。在70岁以上患者中，手术治疗的比例有所下降。同样的，放疗组有着更差的基线情况，而放疗组与手术组有着相接近的死亡率。手术组与放疗组生存分析可见手术组较放疗组有生存优势（P＜0.0001）（图2）。

图2 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者手术与放疗的对比

表1 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者基线情况

二、临床阳性淋巴结术后患者生存分析

筛选2004-2015年PCa数据库中临床淋巴结阳性的术后患者共6015例，按每10岁为年龄段分层，可见80岁以上和70～岁人群较40～岁人群生存曲线差异较大（图3），以70岁为界，生存分析示有显著差异（图4，P＜0.0001）。对于术后患者进一步行生存分析示，总体上术后放疗较单纯手术治疗具有更佳的生存率P=0.0077（图5），但在更长的时间尺度下，生存曲线有交叉，术后放疗可能会失去它的生存优势。总体而言，对于接受手术的病人来说，术后的放疗似乎仍有生存益处，而70岁以上患者较年轻患者生存率差异更大。

图3 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者术后以年龄分层生存分析

图4 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者术后以70岁为界行生存分析

图5 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的PCa患者术后放疗与否生存分析

三、70岁以上临床淋巴结阳性患者生存分析

按年龄分层分析，70岁以上临床淋巴结阳性PCa患者1358例，生存分析未见放疗组与手术组生存曲线有明显差异（图6），放疗早期相对而言更有优势，而手术治疗晚期预后相对稍好，该差异未有统计学意义，根据患者的预期寿命来决定治疗方式可能是一种更好的方法。

图6 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的70岁以上的PCa患者放疗或手术的对比

四、70岁及以下临床淋巴结阳性患者生存分析

70岁及以下患者共6160例，生存分析示手术组较放疗组仍优势明显（P＜0.0001）（图7），尽管放疗组相对而言基线情况较差。

图7 2004-2015年SEER数据库中临床淋巴结阳性的70岁以下的PCa患者放疗或手术的对比

讨 论

尽管存在术后病理降期的可能，但在本研究中，术前淋巴结阳性的患者术后约有97.3%病理证实为阳性，与此同时，随着科技的发展，更进一步的成像技术正逐渐被应用于临床，有研究显示了68-Ga-PSMA PET-CT显像预测临床淋巴结阳性，有着100%阴性预测值，但其敏感性相对较低[10]，有荟萃分析显示PSMA PET-CT对于高危PCa患者原发性淋巴结分期敏感性和特异性分别为0.71和0.95[11]。成像大小的限制是限制其敏感性的原因之一[12]。尽管术后病检仍然是淋巴结阳性的金标准，但影像学的进步能帮助我们在术前更好的确诊淋巴结阳性的患者。

对于70岁以下患者而言，生存分析表明手术治疗仍具有一定的总体生存率优势，与此同时，近些年来机器人手术的开展，为更精准化的保留血管和神经的切除提供了条件，有研究显示机器人手术较开放手术略微提升了总体生存率，尽管其随访年限较短[13]，但总体而言，机器人手术降低了患者术后发生并发症的概率和出血量[14]，而一项高危人群的荟萃分析显示机器人术后切缘阳性率与生化复发率更低[15]。因此，对于相对年轻的患者而言，手术治疗的确切性以及更好的确定病理分期的优点相对而言能更好的服务于人群。另外，本研究显示，对于临床淋巴结阳性患者而言，术后的放疗较未放疗仍能提高生存率，尽管有研究显示其适用人群可能需要更进一步确定[16]。

而对于70岁以上人群，考虑患者的身体限制及接受情况，放疗不失为一种手术的替代疗法。2011年柳叶刀一项三期随机试验表明放疗联合内分泌治疗可以改善局部晚期患者生存率[17]。一般而言，放疗具有更高的成本，但英国的一项研究证实，对于65岁及以上患者放疗较手术治疗具有更好的成本效益，尽管面对中高风险时手术治疗是最具成本效益的策略[18]。澳大利亚一项15年长期生活质量随访的研究表明手术治疗较放射治疗长期来看具有更差的性功能结局及尿失禁率，尽管放疗同样面对着肠道毒性的威胁[19]，而高龄是术后围手术期患者早期并发症的独立预测因素[20]，同样的，70岁以上患者往往有着更差的术后尿失禁恢复率[21]，远期其他原因死亡率也高于年轻患者[22]。而对于高危局限性PCa来说，放疗似乎有着更高的生化控制率[23]，另一项荟萃分析的结果同样证明了这一点[24]。与此同时，国内的一项133名中位年龄为76岁的高危患者的体外放疗显示了可以接受的胃肠副作用[25]。

为了追求根治性的效果，人们都在探索更大剂量的放疗，7例随机对照试验的荟萃分析的数据显示更大剂量的放疗改善了生化无进展率，尽管这并未转化为生存率的优势[26]，而与此同时更大剂量的放疗可能会带来更严重的毒性反应，调强放疗也许是缓和这种矛盾的一种方法，有研究显示调强放疗较三维适形放疗显著改善了毒性结果[27]，另外根据标准化的肠道剂量-体积来选择适用人群或许也是有效的方法[28]。但在高龄患者中是否同样应该追求高剂量的治疗需要进一步思考，有研究表明更低剂量的放疗不会影响局限性高龄患者的生存率[29]。有研究显示临床淋巴结阳性的病人显示出较强的异质性，淋巴结阳性的数量大于2可能导致显著的预后区别[30,31]，总之，在临床淋巴结阳性高龄患者中如何根据患者的个体化情况以选择合适剂量放疗尚且需要前瞻性试验进行进一步评估。

总 结

令人遗憾的是，由于数据的限制，无法得到患者进一步是否行内分泌治疗的信息，基线部分数据的缺失可能也会影响到最后的结果，但相对而言，较大的样本量尽可能弥补了其他混杂因素的影响，另外考虑到内分泌治疗+放疗较单纯放疗有着更好的生存预后，因此对于70岁以上患者放疗对于生存率的改善可能还会高于预期。总之，对于局部晚期临床淋巴结阳性患者的治疗方式尚且需要更进一步的研究，对70岁以上高龄患者而言，根据患者本身的预期寿命选择治疗方式可能会是更好的选择，如果选择放疗，而其剂量的选择也需要更进一步的前瞻性试验来确定。