基于HIS数据的药源性心律失常自动监测模块规则建立与验证

郭海丽，郭代红，高 奥，张 博，李伯妍，王嘉熙,2，石廷永（.解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 0085；2.重庆医科大学药学院，重庆 40006；.北京康联达软件有限公司，北京 00028）

安全性是药品的固有特征之一，虽然药品上市前已经过临床试验，但由于受试人群的局限性、试验时间短等因素，一些潜在的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）未能发现。有研究[1]显示医学上最令人恐惧的并发症之一是由药物诱发的心律失常引起的猝死。依据国际人用药品注册技术协调会（ICH）S7B和E14指导原则以及我国《药物安全药理学研究技术指导原则》和《药物QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则》，新药上市前都需进行心脏安全性评估，但仍有些药因上市后发现有严重的致心律失常问题被撤市。为了减少ADR对患者身体的损伤，有必要对上市后的药品进行继续监测和安全性再评价。相比于传统的自发报告，自动监测药物不良事件（adverse drug event，ADE）是上市后药品进行主动药物警戒的重要来源，也是对自发报告的有利补充。我们团队于2018年研发的临床ADE主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ（adverse drug event active surveillance and assessment system-Ⅱ，ADE-ASAS-Ⅱ），是在早期ADE-ASAS的应用实践基础上进行改进的医疗机构临床用药风险自动监测软件[2-3]，迄今已经完成百万例次用药人群的自动监测研究[4]。本研究基于ADEASAS-Ⅱ建立文本分类模块以实施药源性心律失常监测，旨在利用电子病历挖掘非结构化的临床叙述中药物与心律失常之间的关系，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据资料

相关数据来源于某三级甲等医院（以下简称为“某院”）的医院信息系统（hospital information system，HIS），监测对象为住院患者，收集患者信息包括：①医疗信息（如年龄、性别、身高、体重、出入院日期、科室等）；②疾病诊断；③治疗措施；④使用药物；⑤心电图、影像学及实验室检查结果。

1.2 规则的建立和评价

依托ADE-ASAS-Ⅱ设计心律失常自动监测规则，首先依据《药品不良反应术语使用指南》并结合药源性心律失常相关的自发报告、国内外指南共识的文献、某院患者心电图检查结果及电子病历中相关描述，收集并建立关键词词集；其次，采用文本分类技术有效识别和提取HIS电子病历中的上述词集，利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能、屏蔽功能和自定义功能，通过不断测试优化心律失常模块的报警规则设置；采用阳性预测值（positive predictive value，PPV）和召回率（recall rate，R）来评价报警规则的准确性，PPV为报警病例中的真阳性数占报警病例总数的百分比；R为报警病例中的真阳性数占阳性病例总数的百分比。最后，扩大监测住院患者的样本量，验证模块报警规则的准确性。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①有至少2次心电图记录；②心电图结果至少有2次不相同。

排除标准：①无用药前或用药后的心电图记录；②有先天性心脏病、开胸手术史、心律失常等基础疾病的患者。

1.4 ADR评价标准

在ADE-ASAS-Ⅱ报警的疑似阳性病例中，2名研究人员根据纳排标准及ADR关联性评价标准[5]独立评估，判断心律失常的发生是否与药物相关。若评估结果不一致，咨询心血管领域专家并经过小组论证后确定，最终评价结果由专家组总体审查把关。

1.5 数据处理

根据《国际疾病分类》第11版（ICD-11）对疾病诊断进行归类；根据《中国药典》（2020年版）和MedDRA 24.0中首选术语（preferred term，PT）分别对药物类别和ADR名称进行整理。当同一报告累及多种心律失常类型时，分别计算例次。

采用SPSS软件对研究中获得的数据进行统计分析。对于基线特征，使用单向K-S检验确定连续变量的分布模式。正态分布的定量数据表示为均值±标准差，非正态分布的数据表示为中位数和四分位数范围。定性数据以数字和百分比表示。P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 心律失常模块的建立与优化

2.1 心律失常模块的关键词建立

依据《药品不良反应术语使用指南》，结合药源性心律失常的自发报告[6]、国内外指南共识[7-8]、CTCAE 5.0中相关描述，收集关键词为初始词集。在ADEASAS-Ⅱ中利用文本分类技术，有效识别和提取HIS电子病历中的上述词集，初试筛选某院HIS数据库中2019年1月1日 - 1月31日期间的住院患者病历，共有15 006例患者，报警仅746例。通过修改算法，在检查项目心电图和病历中分别进行关键词筛选；对算法不合理导致的同一监测时期的监测人数和报警人数均减少，进行多次改进，最终监测人数和报警人数稳定在15 036例和3566例。在此过程中，进一步结合病历查阅发现还有个别关键词未被纳入词集，因此依据心电图结果和病历描述调整和补充了阻滞、房室阻滞、房颤、心房纤维性颤动等关键词，报警人数增加至3903例。此时心律失常模块的关键词建立基本完成，共29个。详见图1中关键词词集的建立。

图1 心律失常模块建立流程图① - 关键词词集的建立，② - 报警规则的优化，③ - 模块的验证Fig 1 Flowchart of arrhythmia module establishment① - establishment of the key words, ② - optimization of the alert rule, ③ - validation of the module

2.2 心律失常模块的报警规则优化

为了检验模块的可行性，防止阳性病例漏报和假阴性病例，人工查阅了2019年1月1日2918例住院患者的资料，筛选出药源性心律失常的阳性病例122例，计算PPV和R来测评报警规则的准确性。在未设置任何条件时，报警1174例，R为100%，无丢失阳性病例，说明关键词词集涵盖全面、查全率高。利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能、屏蔽功能和自定义功能，通过对报警规则的设计、测试、评估、再设计、再测试、再评估的不断测试，探索提高自动监测结果准确性的最佳设置条件。当去除关键词“心律失常”且屏蔽“入院记录和首程”时，PPV为10.82%，R为99.18%。最终确定关键词28个。主要报警规则设置分析详见表1，报警规则的优化见图1。

表1 心律失常模块的报警规则设置分析Tab 1 Analysis of alert rule setting of arrhythmia module

3 基于心律失常模块的自动监测结果

利用上述优化完成的心律失常模块，监测某院2019年1月1日 - 3月31日的住院患者共33 007例，报警7891例，依据纳排标准和ADR关联性评价标准，最终确定阳性患者622例，发生率为1.88%，PPV 7.88%，详见图1中模块的验证。

3.1 患者基本情况

622例阳性患者中，男性353例，女性269例，男女比例为1.31∶1。经K-S检验P＜ 0.05，患者年龄4 ～102岁，年龄中位数为65（55，76）岁；对年龄进行分组统计显示，65岁及以上患者占比高达50.32%；除未成年人外，其他年龄段男性数量均多于女性，详见表2。

表2 患者年龄与性别分布Tab 2 Age and gender distribution of patients

3.2 疾病分布情况

622例阳性患者分布在32个科室，排第一位的是心血管内科，患者原患疾病主要有冠心病、心绞痛、心肌梗死；第二位是呼吸科，61.90%为肺部感染。而出现频次最多的疾病是肿瘤（183例），包括肺癌、胃癌、白血病、肝癌、膀胱癌等，分布在多个科室。详见表3。

表3 病例数超过15例的科室与疾病的分布情况.例Tab 3 Distribution of diseases and departments with more than 15 cases. case

3.3 ADR涉及药物

根据《中国药典》（2020年版）将622例阳性病例使用药品归类，共64类、133种。出现例数排名前5位的药物类别见表4，其中抗感染药物144例（23.15%）、心血管系统用药95例（15.27%）、止吐药49例（7.88%）。

表4 622例阳性病例中排名前5位的药物类别Tab 4 Top 5 drug categories of 622 positive cases

3.4 药源性心律失常类型

622例阳性病例共发生805例次ADR，其中，期外收缩包括房性和室性；心动过速包括窦性、房性、室上性和室性；束支传导阻滞包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、双侧束支传导阻滞，详见表5。出现较多的类型依次为期外收缩、心动过速、QTc间期延长，涉及药物种类多样。

表5 ADR临床表现分布Tab 5 Distribution of clinical manifestations involved in ADR

4 讨论

4.1 药源性心律失常自动监测系统的研究进展

药源性心律失常类型多样，本研究中出现较多的是期外收缩和心动过速，包括室上性和室性；虽然期外收缩和心动过速大多数无临床症状，但因其可进展为严重心律失常，有必要深入研究相关因素[9]。其次国内外研究涉及最多的QTc间期延长，其在患者合并危险因素的条件下很容易发展为尖端扭转型室性心动过速而危及生命。目前国内相关研究[10-11]多为具体病例分析或描述性综述，国外则多是基于QTc间期的量化指标研究[12-13]。然而若仅关注心电图量化指标变化，使用了其他监测设备（如心电监护）的患者或仅临床叙述中出现QTc间期延长的患者则会被遗漏。因此，本研究率先构建ADE-ASAS-Ⅱ的心律失常模块，探索利用文本分类技术挖掘电子病历信息，结合心电图检查结果在患者电子病历中监测QTc间期延长及其他心律失常，既可以全面研究QTc间期延长也能够拓展研究其他类型的药源性心律失常。

4.2 药源性心律失常自动监测模块的技术特点

本研究通过ADE-ASAS-Ⅱ自定义功能，建立心律失常关键词词集，研究模式由ADE-ASAS的“模块确定研究”转变为“研究确定模块”[14-15]，不仅可以在病历中筛选符合关键词的心电图结果描述，还可同时在检查项目心电图中筛选符合关键词的结果；研究采用了文本分类技术，可灵活调整关键词词集，更可酌情更改报警条件，对电子病历利用度更高，监测类型更多样，其自定义功能尤其利于不同医疗机构电子病历描述差异的适用性调整。

国外一项对ADE电子监测准确性评估的系统评价[16]显示，不同系统的PPV为0.9% ～ 64.0%，R为40% ～ 94%。本研究利用ADE-ASAS-Ⅱ排除功能和屏蔽功能，反复探索不同报警规则设置的结果，PPV为10.40% ～ 10.82%，R为89.34% ～ 100.00%。将去除关键词“心律失常”且屏蔽“入院记录和首程”作为最佳设置条件时，PPV为10.82%，R为99.18%。基于此报警规则扩大样本进行验证后，PPV降低为7.88%，有待对模块进行持续监测和不断更新。

4.3 住院患者药源性心律失常发生情况分析

33 007例住院患者中药源性心律失常622例，发生率为1.88%。阳性病例中65岁以上患者占比50.32%，有研究[17]表明高龄为药源性心律失常的危险因素，其主要原因是由于老年人机体功能逐渐衰退，对药物的代谢、排泄均有影响，且存在慢性疾病而长期用药，容易导致药物蓄积。本研究中大多数患者有慢性疾病，其中合并肿瘤最多（183例，29.42%），包括肺癌、胃癌、白血病、肝癌、膀胱癌等，分布在多个科室；循环系统疾病次之（153例，24.60%），主要在心血管内科，包括冠心病、心绞痛、心肌梗死等；第三位是感染性疾病（79例，12.70%），其中87.34%为肺部感染，主要位于呼吸科。与疾病分布相对应，涉及药物排名前5位的是喹诺酮类抗菌药物、钙通道阻滞剂、抗真菌药物、5-HT3受体拮抗剂、血管扩张剂，这与其他研究结果基本一致[18]。近年来非抗心律失常药物诱发的心律失常越来越多[19]，其中抗感染药物较常见。抗心律失常药物致心律失常已被临床医生和药师熟知，对于应用抗心律失常药物的患者，临床医生多数使用了保护心肌药物。

当前，利用真实世界数据支持药事监管决策已获全球主流认可[20]，通过挖掘电子病历非结构化的临床叙述自动监测药源性ADE亦有探索[21]。本研究利用HIS真实世界数据挖掘药物与心律失常的关系，虽然仍需人工甄别，但是ADE-ASAS-Ⅱ自动监测已经剔除了约70%的无关病例，能够高效、精准、快速获取目标患者，并充分利用患者电子诊疗信息研究药物相关不良事件的临床特点、发生规律、风险因素等。作为单中心研究结果，本研究有待多中心验证以评估不同医疗机构间的差异对模型准确性的影响[22]；然而基于文本分类技术利用电子病历信息实现了大样本人群的药源性心律失常自动监测，能够进一步拓展上市后药物安全性监测范围，也提升了研究结果的可信度。