Amulet IDE临床试验对左心耳封堵领域的启示

伍 杨，白 元，陈 峰，赵仙先

海军军医大学第一附属医院心血管内科，上海 200433

2021年8月30日，备受瞩目的Amulet IDE临床试验［1］结果由来自堪萨斯城心律研究所和研究基金会的Dhanunjaya Lakkireddy教授在ESC年会上公布，同时在Circulation杂志刊登论文。这是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，从2016年9月启动，拟通过与WatchmanTM2.5封堵器的头对头比较，评价Amulet封堵器在房颤患者卒中预防方面的安全性和有效性。该临床研究属于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的研究性器械豁免（investigational device exemption，IDE）项目。因此，基于该试验的结果，FDA也于近期批准了Amplatzer Amulet左心耳封堵器的临床应用。此前也有部分小样本非随机左心耳封堵器对照研究［2-5］，但Amulet IDE是国际上首个把2种常用的左心耳封堵器进行比较的RCT研究，意义重大，其研究结果对经导管左心耳封堵技术的发展有重要指导意义。

1 Amulet IDE试验再次证明了经导管左心耳封堵术可以有效预防房颤卒中

既往PROTECT-AF、PREVAIL 2项RCT研究［6］证实左心耳封堵术在非瓣膜性房颤患者中预防卒中的效果不劣于华法林。后续的真实世界研究（EWOLUTION［7］、WASP［8］、POST-FDA［9］、NCDR［10］）也表明，左心耳封堵术可有效降低非瓣膜性房颤患者卒中事件发生率，可有效替代长期药物抗凝治疗。Amulet IDE试验共纳入1 878例房颤患者，按1∶1比例随机植入Amulet封堵器或WatchmanTM2.5封堵器，其主要有效性终点为18个月内发生缺血性卒中或系统栓塞事件。2组患者的CHA2DS2-VASc评分分别为（4.5±1.3）分（Amulet）和（4.7±1.4）分（WatchmanTM2.5），均属于卒中高危人群，其预测年卒中发生率约为7%，但试验结果显示，2种封堵器组的栓塞事件发生率均为2.8%，其中缺血性卒中的年发生率在Amulet组为1.67%、WatchmanTM2.5组为1.94%。因此，不论使用哪种器械进行经导管左心耳封堵，均可大幅降低房颤患者的卒中和血栓事件发生率。

2 Amulet IDE试验再次展示了经导管左心耳封堵术的技术可行性

与传统的冠脉介入、先天性心脏病介入等技术相比，经导管左心耳封堵术尚属新兴领域，尤其在国内心脏介入领域尚未完全普及。该技术存在一定的风险，学习曲线较长。Amulet IDE试验中公布了3个与左心耳封堵技术操作相关的试验终点：（1）封堵器释放和植入的位置正确（device success rate），2组 分 别 为 98.4%（Amulet） 和96.4%（WatchmanTM2.5）；（2）无器械相关的并发症，同时经食管超声心动图未提示封堵器周围存在5 mm以上的残余瘘，2组分别为97.2%（Amulet）和 96.3%（WatchmanTM2.5）；（3）封堵器顺利植入，无整个手术操作相关的并发症（不包括器械脱落），2组分别为96.0%（Amulet）和 94.5%（WatchmanTM2.5）。上述3个终点的数据在2个封堵器组均相近，且均大于94%。该试验共有78家美国医学中心和30家美国以外的其他地区医学中心参与，而78家美国中心为试验提供了1 598例患者，即纳入患者的手术多由美国术者完成。这些术者对WatchmanTM2.5封堵器的操作技术较为熟悉，虽然对Amulet封堵器的操作技术不如欧洲某些医学中心的术者熟练，但未影响手术操作的成功率。因此，Amulet IDE试验表明，经导管左心耳封堵术虽有难度，但易会、易推广普及，技术可行性较好。

3 Amulet IDE试验提供了未来左心耳封堵器的设计和改进思路

人类的左心耳形态各异，且每位房颤患者合并疾病、既往病史等临床特征也不相同，因此单一形状或结构的左心耳封堵器尚不足以完成所有的经导管左心耳封堵手术。这就需要临床专家和研发企业根据临床实践中发现的问题和手术遇到的困难对现有封堵器的结构性能进行不断改进。Amulet IDE试验为左心耳封堵器的进一步改进提供了很好的思路。Amulet IDE研究中，Amulet组封堵器植入成功率为98.4%，略高于WatchmanTM2.5组。原因可能为：（1）Amulet封堵器型号较多，从16 mm到34 mm共8种型号；（2）Amulet封堵器双盘式结构对于浅心耳也有一定优势。因此，今后首先要设计各种尺寸大小的封堵器，使其不仅能封堵开口小心耳，而且能应对超大开口的心耳；此外，还需对封堵器的固定机制进行改进，使其适合封堵浅心耳，同时确保稳定性。WatchmanTM2.5迭代产品Watchman FLX已将封堵器的尺寸更新为20～35 mm，同时在封堵器周围设计了2排倒钩，增加了其稳定性［11］。倒钩的设计也与手术安全性有关，Amulet IDE试验中，Amulet组围术期手术相关并发症发生率高于WatchmanTM2.5组（4.5%vs2.5%），主要并发症包括心包积液和器械脱落，Amulet组有6例器械脱落、WatchmanTM2.5组有2例。虽然研究者认为这可能与术者的操作经验相关，美国术者较欧洲国家术者的Amulet封堵器操作经验少，可能导致围术期并发症发生率偏高，但是，Amulet封堵器可能需要进一步改进。而且，Amulet组迟发心包积液者有10例，而WatchmanTM2.5组仅1例，该结果除与术后抗凝有一定关系外，可能也与WatchmanTM封堵器的倒钩设计，如倒钩角度和长短等有关系。中国的新型左心耳封堵器，如LAmbre、LACbes和SeaLA均有独特的倒钩设计，其远期效果正在进一步观察中［12-17］。

4 Amulet IDE试验比较了左心耳封堵术后不同抗栓策略导致的出血风险

Amulet组中术后近80%患者接受双联抗血小板治疗、近10%患者采用华法林或新型口服抗凝药；随访9个月时，90%患者采用单抗血小板治疗，一直维持至随访18个月；而WatchmanTM2.5组中大多数患者在术后45 d内采用抗凝治疗，随访9个月时，大多数患者采用单抗治疗。但研究［18］结果显示，18个月随访期间，2组患者大出血事件差异无统计学意义（11.6%vs12.3%）。以往临床认为，抗凝导致的出血风险高于双抗，因此术后多采用双联抗血小板治疗。Amulet IDE试验认为，这2种抗栓方案导致的出血风险类似［18］。这一结果为临床医生选对抗栓方案的选择提供了一定参考，缓解其对抗凝带来出血风险的忧虑，同时提示应高度重视双抗带来的出血风险［19］。

5 Amulet IDE试验指明了今后开展左心耳封堵临床研究的方向

Amulet IDE试验纳入的指标较为详细，多种指标值得进一步探讨，如封堵器周围残余瘘。研究者在术后45 d，通过独立的中心实验室评估左心耳封堵术后器械周围残余瘘，以5 mm为界限，超过5 mm的残余分流在Amulet组为1%、WatchmanTM2.5组为3%，但2组的主要有效性终点事件发生率差异无统计学意义，即影像学发现的残余瘘未影响临床结局。这提示临床应重新审视和定义封堵器周围残余瘘。盘式和塞式封堵器残余瘘的评价标准可能不能一概而论，应基于不同的影像手段来进行评价。此外，Amulet IDE试验中，Amulet组和WatchmanTM2.5组患者术后抗栓方案不同，但2组的器械相关血栓（DRT）发生率相似（3.3%vs4.5%）。DRT多发生于抗栓方案转换为抗血小板治疗阶段，这也提示抗凝有助于减少或预防DRT。Amulet IDE试验结果提示，封堵器周围残余瘘、封堵器相关血栓的发生受到多种因素影响，评价手段复杂，值得进一步研究［20］。

综上所述，Amulet IDE试验提示盘式和塞式封堵器的临床疗效相似。本团队认为，对于锥形左心耳，选择塞式封堵器行封堵术操作更加便捷，封堵效果更好。2种封堵器有互补作用，根据左心耳的解剖形态选择合适的封堵器可降低操作难度，提高封堵成功率。Amulet封堵器与传统封堵器互补，提高了手术成功率，也有利于进一步降低房颤相关卒中的发生率。此外，Amulet IDE试验也为临床带来更多启发及研究思路，特别是术后用药方案的选择和远期并发症的防治，进而为今后进一步临床试验的设计提供参考。

利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。