糖尿病对腹主动脉瘤直径及生化指标的影响因素分析

徐 放，王 威，雷楚翔，杨 丹，陈跃鑫，郑月宏

1河北北方学院研究生院，河北张家口 075000 2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730

在60岁以上的人群中，腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)的患病率为2%～4%[1]。有研究显示AAA破裂的风险随着AAA直径的增加而增加[2]。导致AAA的病理生理变化是复杂的，包括平滑肌细胞凋亡、炎性细胞浸润、动脉粥样硬化、细胞外基质重塑和腔内血栓形成等[3]。目前对AAA缺乏有效的药物治疗，临床主要治疗方式为血管腔内治疗或开放手术修复[4]。近年研究发现高血糖作为外周血管、冠状动脉、脑血管疾病的经典危险因素之一[5]，对AAA进展反而具有保护作用[6]。大量文献报道2型糖尿病与AAA之间存在负相关[7]。AAA患者糖尿病患病率为6%～14%，而非AAA患者糖尿病患病率为17%～36%[8]。目前关于AAA合并糖尿病的研究多集中在动脉瘤的破裂率、生长速度及预后等方面，然而糖尿病对AAA的影响机制尚不清楚。本研究采用病例对照研究，回顾性分析糖尿病及降糖治疗对AAA直径及生化指标的影响。

对象和方法

对象及分组2015年1月至2021年12月在北京协和医院收治的AAA患者。纳入标准：年龄≥55岁；术前6个月至少有1次AAA直径测量值；既往无AAA手术史。排除标准：年龄<55岁；AAA术后；合并肿瘤或免疫性疾病；近期服用过抗凝药物；临床资料不完整。研究人群分为AAA合并糖尿病组(n=53)和未合并糖尿病组(n=104)，并以直径5.5 cm作为界限进一步分为中小腹主动脉瘤(small-middle abdominal aortic aneurysm，SMAAA)组(n=85)和大腹主动脉瘤(large abdominal aortic aneurysm，LAAA)组(n=72)。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准(伦理审批编号：JS-2629)，所有患者均签署知情同意书。

方法收集相关临床资料，按照年龄、性别和合并症1∶2进行随机分组。记录患者人口学特征、AAA直径测量值、空腹血糖及实验室检查常规指标、既往史包括高血压、高脂血症、吸烟、冠心病、脑梗死等，以及糖尿病口服药物和/或胰岛素治疗史等。主要结局变量是AAA直径和生化指标。本研究中AAA定义为腹主动脉局部扩张，其直径大于30 mm或腹主动脉直径大于正常直径的50%。糖尿病定义为空腹血糖大于7.0 mmol/L[9]。

统计学处理采用SPSS 24.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用t检验或Mann WhitneyU检验；计数资料以频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。应用多变量条件Logistic逐步回归模型筛选AAA的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料157例AAA患者中，合并糖尿病患者53例，未合并糖尿病患者104例，平均年龄(69.52±7.23)岁(55～85岁)。AAA未合并糖尿病组高血压的发生率显著高于合并糖尿病组，差异有统计学意义(χ2=8.147，P=0.004)。合并和未合并糖尿病组AAA瘤体直径分别为(5.14±1.17)cm和(5.84±1.58)cm，差异有统计学意义(t=-3.148，P=0.002)(表1)。

表1 腹主动脉瘤合并与未合并糖尿病患者基线特征的比较

157例AAA患者中，SMAAA患者85例，LAAA患者72例，SMAAA和LAAA组的瘤体直径分别为(4.54±0.62)cm和(6.69±1.28)cm，差异有统计学意义(t=-14.406，P<0.001)；SMAAA组糖尿病的发生率显著高于LAAA组，差异有统计学意义(χ2=4.562，P=0.033)；SMAAA组降糖治疗的占比率显著高于LAAA组，差异有统计学意义(χ2=4.562，P=0.003)；而两组在年龄、性别以及高血压、高脂血症、冠心病等方面差异无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

表2 SMAAA与LAAA组患者基线特征的比较

生化指标AAA合并糖尿病组患者的同型半胱氨酸和D-二聚体低于未合并糖尿病组，差异有统计学意义(U=-1.503，P=0.013；U=-3.002，P=0.003)；而血脂、尿酸、血常规、炎症指标等方面差异无统计学意义(P均>0.05)(表3)。

表3 腹主动脉瘤合并与未合并糖尿病组患者生化指标的比较

SMAAA组D-二聚体低于LAAA组，差异有统计学意义(U=-0.388，P<0.001)；而血脂、尿酸、血常规、炎症指标等方面差异无统计学意义(P均>0.05)(表4)。

表4 SMAAA与LAAA组患者生化指标的比较

多因素分析结果多因素Logistic回归分析结果显示，糖尿病(OR=0.477，95%CI=0.238～0.955，P=0.037)和降糖治疗(OR=0.477，95%CI=0.238～0.955，P=0.037)未增加AAA瘤体增大的风险，而年龄(OR=0.972，95%CI=0.928～1.019，P=0.242)和性别(OR=3.693，95%CI=0.922～14.802，P=0.065)能增加AAA瘤体增长的风险。

讨 论

AAA常被认为与动脉粥样硬化疾病有关，而糖尿病是动脉粥样硬化疾病的传统危险因素之一，且与高血压等危险因素并存。然而，近期研究表明糖尿病与AAA之间存在负相关[10]。糖尿病可能会降低AAA的生长速度，通过降糖治疗降低体内整体炎症水平，导致AAA初始生长缓慢，因此糖尿病组AAA的平均直径小于非糖尿病组[11]。本研究结果显示，糖尿病与AAA瘤体直径呈负相关，在SMAAA组中，糖尿病和降糖治疗所占比例高于LAAA组。多因素回归分析表明，糖尿病及降糖治疗可能是AAA的保护因素。此外，D-二聚体作为AAA的危险因素，与既往研究结果一致[12]。

研究发现高血糖能够抑制AAA疾病进展，而胰岛素治疗对AAA的影响存在争议[13-17]。二甲双胍能降低早期AAA的生长速度，抑制弹性蛋白酶降解和保护血管平滑肌细胞，同时减少B细胞、巨噬细胞、CD4和CD8 T细胞的积累，降低新生血管密度[18]。但也有研究认为二甲双胍不会改变腹主动脉瘤周围炎症环境[19]。此外，胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂可通过减少炎性细胞因子和巨噬细胞浸润而延缓AAA生长[20-21]，其具体作用机制包括减少基质金属蛋白酶2和9、活性氧的产生和细胞迁移[22]，或调节细胞外信号调节激酶、苏氨酸激酶的磷酸化以及单核细胞趋化蛋白-1在血管平滑肌细胞中的微小RNA表达等[23]。本研究结果显示，合并糖尿病组的AAA瘤体直径明显小于未合并糖尿病组，且SMAAA组中糖尿病和降糖治疗占比高于LAAA组，提示糖尿病和降糖治疗可能对SMAAA的影响更显著。

本研究中AAA合并糖尿病组中D-二聚体水平显著低于未合并糖尿病组。D-二聚体水平的变化可以提示糖尿病进展为大血管并发症的风险[24]。D-二聚体是血栓重构的分解产物，与AAA的最大直径、腔内血管体积和生长速率呈正相关[25]。研究发现在轻度糖耐量异常或低血糖时，均可激活血小板和凝血系统，增加动脉粥样硬化血栓事件发生的风险[26-27]。大多数患有心血管疾病(如高血压)的糖尿病患者接受降糖和心血管药物联合治疗，可能有助于降低血浆D-二聚体水平[24]，这与辛伐他汀可使动脉瘤壁基质金属蛋白酶表达下降及二甲双胍降低人主动脉细胞基质金属蛋白酶2和抑制平滑肌细胞增殖有关[28]。本研究发现，AAA合并糖尿病组中D-二聚体水平较低，可能归因于二甲双胍、血管紧张素转换酶抑制剂等药物的使用导致炎性细胞浸润减少、细胞外基质重塑降低和血管平滑肌细胞凋亡减少[29]，因此糖尿病对AAA的影响也可能得益于降糖治疗。值得注意的是，糖尿病或降糖治疗介导的D-二聚体对AAA的影响可以为降低AAA风险提供相应的治疗策略及深入的机制研究方向。

本研究存在一些局限性。首先，样本量不足，需要继续扩大样本量来验证糖尿病与AAA之间的关系；其次，需要结合相应的动物实验及分子生物实验探究糖尿病与AAA之间的发生机制。

综上，本研究结果表明，糖尿病或降糖治疗可能影响AAA的生长，尤其对SMAAA影响较大，其可能是通过降低D-二聚体水平减缓AAA的生长速度。