二尖瓣脱垂携BMPR2基因突变的双胞胎病例报道

郑茜斤 黄焕雷

二尖瓣脱垂(mitral valve prolapse ，MVP)是一种常见的瓣膜病，全世界约有1.7亿人[1]，影响了2%～3%的普通人群[2]，是原发性二尖瓣返流(mitral regurgitation，MR)的最重要原因[3]。MVP分为非综合征型MVP(原发性MVP)和综合征型MVP(继发性MVP)。综合征型包括马凡综合征等结缔组织疾病，非综合征型包括巴洛氏病(Barlow’s disease,BD)和纤维蛋白缺失病(fibroelastic deficiency，FED)，非综合征型常与退行性变有关。原发性MVP存在常染色体显性遗传和X连锁遗传模式，目前已经发现MVP有2个致病基因(DCHS1和FLNA)，6个致病突变(p.R2513H，p.R2330C，p.P637Q，p.G288R，p.V711D，或者读框内1 944个碱基对缺失)。

临床资料

本2例二尖瓣脱垂病例均为年轻病人，为双胞胎，为双卵双生，否认先天性心脏病史，基因检测均发现BMPR2基因突变。均采用经胸腔镜二尖瓣成形术+腱索修补术，手术效果好。

1.病例1 双胞胎哥哥:年龄20岁。体检发现心脏杂音6年入院。否认先天性心脏病史。体格检查：T：36.8 ℃，P：83次/分，R：20次/分，BP：114/70 mmHg，身高：175 cm，体重：67.5 kg。心前区无明显隆起，心界无扩大，心率83次/分，二尖瓣听诊区可闻及收缩期4/6级吹风样杂音。超声心动图示：(1)左心室舒张末期内径 56 mm，左心室收缩末期内径36 mm，左房内径41 mm，左房左室增大，室间隔基底段收缩幅度稍减弱，余室壁搏动尚好；(2)二尖瓣前后叶稍长，腱索纤细，收缩期脱向左房(A3、P1为著)，越过瓣环连线约5.2 mm、7.8 mm，前叶瓣尖部似见纤细条索状回声呈连枷样运动；(3)主动脉瓣、三尖瓣、肺动脉瓣形态未见异常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束面积9.0 cm2。X线胸片示：心肺膈未见明显异常 。具体指标对比见表1。 手术治疗情况：手术具体情况见表2。

表1 双胞胎超声检查结果对比

表2 术中及术后相关数据比较

双胞胎哥哥于2017年9月18日在全麻体外循环下行经胸腔镜二尖瓣成形术+二尖瓣人造瓣环成形术(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界区折叠缩环术+腱索修补术(人工腱索重建×5)+颈血管探查术+下肢动脉探查术。术中探查与超声心动图描述相符。术中所见：心脏中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(+)，RV(+)，主动脉窦部有轻度扩张，壁薄；二尖瓣瓣叶软，无明显增厚卷曲，交界无粘连；二尖瓣瓣环明显扩张，前后瓣瓣叶冗长，前瓣A2、A3处最为明显，瓣叶脱垂对合不拢，重度返流，A1、A2、A3腱索明显延长，后瓣腱索纤细，P1明显延长；三尖瓣关闭尚可；右侧股动静脉直径分别为8 mm，12 mm，管腔通畅，无明显斑块。手术主要步骤：切除A2、A3纤细延长的腱索，用5-0Gore-tex线于A2瓣叶两侧构建人工腱索2根，A1、A3、P1瓣叶各1根，2/0Dacron双头针涤纶线沿瓣环缝合共15针，固定人工瓣膜成型环(Edward4450M 32 mm)，切开缝合后内交界，修复后注水检查关闭好。病人术后恢复良好，2017年9月21日顺利出院，住院时间13天，术后住院3天。

2.病例2 双胞胎弟弟:年龄20岁，因活动后心悸6年入院。否认先天性心脏病史。体格检查：T：36.6 ℃，P70次/分，R20次/分，BP118/69 mmHg，身高175 cm，体重67 kg。心前区无隆起，心界无扩大，心率70次/分，二尖瓣听诊区可闻及收缩期4/6级吹风样杂音。超声心动图检查:(1)左心室舒张末期内径 57 mm，左心室收缩末期内径38 mm，左房内径 39 mm，左房左室增大，室壁运动正常；(2)二尖瓣前叶冗长，腱索纤细延长，收缩期脱向左房(A2、A3为著)；(3)主动脉瓣、三尖瓣、肺动脉瓣形态未见异常；(4)CDFI：二尖瓣返流，彩束偏心性，反流面积8.3 cm2；三尖瓣返流，彩束面积2.0 cm2。心电图检查示：频繁房性早搏。X线胸片检查示：心肺膈未见明显异常。相关指标比较，见表1。手术具体情况，见表2。

双胞胎弟弟于2017年9月13日在全麻体外循环下行经胸腔镜二尖瓣成形术+二尖瓣人造瓣环成形术(Edward4450M 32 mm)+二尖瓣交界区折叠缩环术+腱索修补术(人工腱索重建)+颈血管探查术+下肢动静脉探查术。术中探查与超声心动图描述相符，术中所见：心脏中度增大，LA(++)，LV(++)，RA(++)，RV(++)，AAO∶MPA=1∶1.2，主动脉窦部有轻度扩张，壁薄；二尖瓣瓣叶软，无明显增厚卷曲，交界无粘连；二尖瓣瓣环明显扩张，前后瓣瓣叶冗长，前瓣A2、A3处最为明显，瓣叶脱垂对合不拢，重度返流，A1、A2、A3腱索明显延长，后瓣腱索纤细，P3明显延长；三尖瓣关闭尚可；右侧股动静脉直径分别为8 mm，12 mm，管腔通畅，无明显斑块。手术主要步骤：切除A2、A3纤细延长的腱索，用5-0Gore-tex线于A2瓣叶两侧构建人工腱索2根，A1、A3、P3瓣叶各1根，2/0Dacron双头针涤纶线沿瓣环缝合共15针，固定人工瓣膜成型环(Edward4450M 32 mm)，切开缝合后内交界，修复后注水检查关闭好。病人术后恢复良好，2017年9月19日顺利出院，住院时间11天，术后住院6天。

3.基因检测结果：入院后分别采集双胞胎病人及父母外周血 3 ml,乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存，外送基因检测，采用高通量测序技术，两位病人和其父亲基因检测均发现BMPR2基因突变，发现BMPR2:NM_001204:exon8:c.G1042A:p.V348I，NM_001204表示该变异所在的转录本ID，exon8表示该变异位于转录本的第8个外显子上，c.G1042A表示该变异引起cDNA在第1 042位上由G突变为A，为错义突变，p.V348I表示该变异引起蛋白序列在第348位上的氨基酸由Val(缬氨酸)变为Ile(异亮氨酸)。父亲和兄弟两人均为携带BMPR2基因c.G1042A的杂合突变，母亲未发现携带BMPR2基因c.G1042A的杂合突变。

讨论

既往家系的研究发现,有3个独立的染色体片段被确定与原发性黏液样变MVP有关，分别位于16，11，13号染色体。Durst等[4]首次报道了11号染色体上的DCHS1基因是黏液样MVP2的致病基因，其中有2个错义突变(p.R2513H，p.R2330C)。FLNA则被确定为一种罕见的MVP类型(X连锁黏液瓣膜萎缩症)的致病基因。对基因的进一步分析确定了4个致病突变：3个错义突变(p.P637Q，p.G288R，p.V711D)和读框内1 944个碱基对缺失[5]。原发性MVP还与TNS1和LMCD1等基因相关。继发性MVP的发生发展与FBN1等基因相关。这些罕见变异与细胞外基质、转化生长因子-β(TGF-β)信号、胶原蛋白、弹性纤维和涉及二尖瓣返流的肌肉结构蛋白等多条通路的失调相关。携带罕见变异可能预示左室收缩功能下降，携带多罕见变异位点可能与疾病进展相关。

目前，还没有Bmpr2基因突变导致MVP的报道。BMPR2位于Chr2 q33.1-33.2区，编码骨形态发生蛋白受体2型蛋白。心内膜-间充质转化(EMT)是流出道(OFT)和房室管(房室垫)(AV)正常间隔的关键过程。在EMT中，心内膜细胞侵入心内膜和心肌之间形成间充质细胞，随后促成隔膜和瓣膜的形成[6]，二尖瓣退行性变可能与此相关。该双胞胎兄弟两人心脏病的发现时间、临床表现、手术所见和手术处理的方法均极为相似；植入人工腱索的数量和人工瓣环的大小相同，并且都检测到BMPR2基因突变，以上提示BMPR2基因突变可能是二尖瓣退行性变致病因素。不支持点是，病人父亲同样检测到该基因突变，但并没有相应的临床表现，因此，该基因与二尖瓣脱垂的关系还需深入研究。

已知转化生长因子-β和骨形态发生蛋白(BMP)在心脏发生中发挥重要作用[7-10]，BMPR2基因与心内膜垫的发育有关[11-12]。所以,BMPR2基因突变可能导致二尖瓣的组织结构异常，从而导致二尖瓣脱垂的形成。随着基因技术的快速进步，近年来已有多个MVP病因相关基因被鉴定，还有更多的基因位点已经被选定，多个候选基因等待进一步研究。我们期待更多的基因学研究从病因学的角度揭示MVP的更多特性，并为不良预后的量化鉴别奠定基础。