miRNA在经络病中的研究进展

刘柏彤 蔡定均

摘要：MicroRNA（miRNA），即非编码小RNA，是一种已知的调节动物和植物必需的生物过程。经筋病是指由于气血运行失常而导致经络循行部位出现的各种病理表现。目前已有大量研究发现，miRNA与经络病的关系密切，其异常表达可以导致病理现象的发生发展，同时调控miRNA的表达又可以起到延缓疾病发展以及治疗作用。根据文献资料，整理出不同经络病与miRNA的关系，以期对临床诊断疾病及治疗疾病有所帮助。

关键词：miRNA;经络病;治疗;研究进展

中图分类号：R2-03  文献标志码：A  文章编号：1007-2349（2022）06-0082-07

MicroRNA（miRNA）是一种约含 22 个核苷酸非编码小RNA，主要通过直接与其靶基因mRNA结合，负向调控靶基因的表达，是一种已知的调节动物和植物必需的生物过程。在动物体内，miRNA基因通过一系列酶的作用，经过初级RNA、miRNA前体的过程，最后变成成熟的miRNA[1-2]。miRNAs的生物调控作用有着严格的时间和空间控制，它们的失调与许多人类疾病相关，如癌症、心脑血管疾病、神经退行性病变等[3]。人类首次于2000年在研究中发现miRNA，它们存在于包括疼痛在内的几乎所有已知的生理病理过程中[4]。

目前已有大量研究发现，miRNA与经络病的关系密切，其的异常表达可以导致经络病的发生发展，同时调控miRNA的表达又可以起到延缓疾病发展以及治疗作用。笔者根据文献资料，整理出不同经络病与miRNA的关系，以期有助于进一步研究经络病，揭示经络病的内在分子机制，为临床治疗疾病应用提供参考思路。

1 miRNA与经络病病理进展相关

《素问·调经论》里面说到：“五脏之道，皆出于经隧，以行血气，血气不和，百病乃变化而生，是故守经隧焉。”经络在人体中纵横交错却又井然有序的分布，是运行气血的通道，是到沟通内外、协调阴阳、抗御病邪、传导感应、调整虚实的作用。经络病的总体病机是气血运行不畅，其可能的病因为外邪、内伤、七情、饮食、劳倦等因素，经络循行部位出现感觉异常、肌肉萎缩、运动失常等表现。经络病包括骨关节、筋脉、肌肉肌腱等疾病，而现代研究发现，miRNA在骨关节、筋脉、肌肉肌腱等疾病的病理进程中起到重要作用。

1.1 骨关节病变 KOA是骨关节病变中的典型代表，其病理改变主要体现在膝关节软骨的退行性改变，而miRNA发挥了重要作用。有研究发现，有些miRNA在KOA患者软骨中表达升高[5]，导致关节软骨产生退变，且存在随着患者年龄增长而出现表达上调的现象;而有些miRNA则与关节软骨的退变情况则呈负相关[6]。KOA患者滑膜液中miRNA的表达也会随着病情进展发生改变[7]，在KOA家兔实验中也得到了类似的结论[8]。

1.2 脊柱病变 临床和动物实验已经发现miRNA与脊柱病中的病理改变具有密切关系，具体表现在脊柱韧带的骨化、椎间盘细胞的炎性反应、脊柱的生理活动改变以及病理性疼痛的出现和进展。在胸椎管狭窄和脊髓病导致的黄韧带成骨分化过程中，后纵韧带骨化症患者黄韧带中、血浆和椎间盘组织中及外周血中的miRNA改变可以使黄韧带增厚，从而导致腰椎管狭窄的发生[9-10]。退行性椎间盘疾病患者血清中、髓核中及软骨组织中的miRNA[11]可能参与椎间盘细胞炎症反应的调节。人髓核细胞凋亡率与miRNA关系密切[12]。椎间盘退行性变患者髓核细胞和椎间盘中的miRNA的表达量改变可以降低细胞自噬水平，同时又可以促进退变的椎间盘髓核细胞机制外降解，从而调节细胞外机制代谢，进一步加重病理变化[13]。腰椎间盘突出患者髓核中miRNA的表达与炎症密切相关，可能参与了椎间盘突出后腰神经根疼痛及运动功能障碍的调节[14-15]。强直性脊柱炎患者T细胞内miRNA表达量与患者腰椎的Bath强直性脊柱炎放射学指数、脊柱弯曲程度、巴氏强直性脊柱炎疾病活动指数关系密切[16]。脊柱结核活动期患者病灶内死骨、椎间盘受累、椎旁肿块钙化患者占比高于稳定期患者，血清中miRNA也有明显差别[17]。

1.3 周围神经病变 miRNA也参与了周围神经病变的发生发展过程，如坐骨神经痛等。患者临床主要表现为感觉功能障碍，如自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛等，病理改变主要为局部雪旺细胞的增殖和迁移。miRNA与这一病理改变密切相关。坐骨神经损伤模型大鼠脊髓背角、背根神经节、脑脊液和血浆中的miRNA表达发生改变，导致感觉异常的形成[18]，显著降低大鼠足底热痛阈，加重病理性疼痛的发展[19]。经过体外实验，发现某些miRNA的过表达与损伤诱导的雪旺细胞表型调控相关，可以促进雪旺细胞的增殖和迁移[20]。

1.4 慢性疼痛 以偏头痛为代表的慢性疼痛的病理進程也与miRNA密不可分。有家族史的偏头痛患者血清中miR-188-5p表达量明显下降，发作期的表达也明显下降[21]。偏头痛发作期患者血清中let-7a-5p，let-7b-5p和let-7f-5p、miR-155、miR126和let-7g以及miR-34a-5p和miR-382-5p的表达明显升高，而且在偏头痛患者中，miR-155和miR-126的水平与过去一年的晕厥频率相关[22-24]。无先兆偏头痛患者血小板中miR -155 -5p，Let -7g和miR-27b的表达与健康受试者相比明显上调，miR-22-3p和miR-181a、let-7b的表达明显下调，循环血液单核细胞中MiR-22和let-7b也被证实下调[25-26]。与发作性偏头痛患者相比，慢性偏头痛患者的miR-382-5p和miR-34a-5p水平显著升高，且血浆中降钙素基因相关肽水平与miR-382-5p和miR-34a-5p显著正相关[27]。在使用化学物质刺激大鼠硬脑膜方法复制偏头痛模型大鼠的研究中发现，miR-760-3p和miR-130a-3p的表达下降，可能调节IL-1β的表达，从而引起偏头痛的产生[28]。

1.5 肌肉疾病 有研究表明，有185种miRNA参与到杜氏肌营养不良症（DMD、贝格尔肌营养不良症、皮肌炎等10种人类肌肉疾病中，其中有5种miRNA的调控情况一致，可能参与了某种共同的机制[29-30]。临床上老年男性和青年男性骨骼肌中miRNA表达进行比较，发现老年人中miR-1-1、miR-1-2、miR-133a-1和miR-133a-2和Let-7家族的表达升高[31-32]。多发性肌炎/皮肌炎患者的外周单个核细胞中miR-34a-5p的表达量明显高于健康受试者，并且与肺间质病变相关，可能参与到发性肌炎/皮肌炎合并肺间质病变的发病机制中[33]。活动性多发性肌炎/皮肌炎患者血浆 miR-4442 含量显著超过了患有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病者以及健康受试者，表明miR-4442可以成为多发性肌炎/皮肌炎的早期诊断标志物[34]。

研究发现，与幼龄小鼠相比，老年小鼠肌肉中miR - 29的表达量明显增多。当上调幼龄小鼠肌肉内miR - 29时，发现可以抑制肌肉的增殖，诱导肌肉衰老的表现[35]。而在诱导肌肉萎缩模型和老年小鼠的肌肉中均发现，miR-434-3p的表达明显降低[36]。

2 miRNA 成为经络病治疗的新靶点

目前对于miRNA的认识越来越广泛，已经有大量文献揭示了其在经络病病理中的作用以及发挥的治疗作用，提示我们miRNA可以作为靶点，大大提升经络病的治疗效果。

2.1 骨关节病变 注射miRNA激动剂或抑制剂可以有效改善膝关节软骨的炎性改变和病情进展。Wenqi Gu等[37]发现膝关节注射miRNA-199-3p激动剂可降低大鼠KOA软骨细胞凋亡并促进增殖，从而改善炎症反应、和软骨病理改变，而miR-199-3p抑制剂可以通过DNMT3A 的逆转作用对软骨细胞起到同样的改善作用。在膝关节腔内注射miR-181a-5p激动剂，可以发现软骨破坏减少，体外实验也证实了miR-181a-5p对于软骨有保护作用[38]。尾静脉注射miR-27a过表达试剂的表达可以抑制PLK2的表达，从而起到抑制KOA大鼠滑膜血管生成和软骨细胞凋亡的作用[39]。膝关节注射miR-140-5p激动剂可能通过TLR4/Myd88/NF-κB信号通路失活，从而抑制滑膜细胞的炎症反应和凋亡来保护滑膜损伤[40]。

而临床上常用的一些方法也可以通过改变miRNA的表达以起到对KOA的治疗作用。转化生长因子b1（TGF-b1）可以显著上调滑膜细胞中miR-455和miR210的表达，防止软骨退化[7]。接受塞来昔布治疗6周的膝骨关节炎患者与治疗前相比，miR-126-5p和miR-320a水平升高，而miR-155-5p和miR-146a-5p水平降低;與健康受试者相比，miRNA-320a水平上升，miRNA-146a-5p水平降低[41]。针刺干预可以下调KOA患者血清外泌体miR-199b-5p、miR-1228-5p、miR-1296-5p、miR-3168的表达量[42-43]。微创针刀镜疗法可以显著提高血浆 miR-140水平，降低miR-365水平，提高治疗效果[44]。黄芩素可以上调 miR-29a-3p的表达，提高软骨细胞活性，抑制细胞凋亡从而改善 OA 引起的软骨细胞退化[45]。独活寄生汤可能通过上调miR-21的表达，延缓软骨细胞外基质降解，起到治疗 KOA 的作用[46]。KOA大鼠服用活血化瘀的中药煎剂配合通络止痛凝胶制剂外擦，可以明显提升滑膜组织的miR-502-5p的表达，从而减轻 KOA 滑膜的增生及炎症反应[47]。

2.2 脊柱病变 miRNA可以作为有效治疗脊柱疾病的靶点。尾部静脉注射miR-146a可以通过抑制大鼠IRAK1和TRAF6的表达来抑制脊髓中的促炎细胞因子的分泌[48];同时人髓核细胞株过表达miR-146a可以减轻椎间盘细胞炎症反应，可以作为治疗椎间盘病变的靶点[49]。通过细胞转染，提高人腰椎关节突关节软骨组织miR-365a-3p表达水平可以减轻关节软骨细胞外基质破坏，增强软骨细胞的增殖修复[50];提高小鼠软骨终板细胞中miRNA-142-3p表达水平，可以提高细胞的增殖、迁移及侵袭能力，调节自噬水平[51]。对纵韧带细胞进行miR-181a-5p过表达修饰，可以加速形成钙结节、其碱性磷酸酶活性增加，成骨相关基因的表达量也明显升高，抑制 miR-181a-5p 表达的后纵韧带细胞成骨能力下降[52]。在腰椎关节腔内注射miR-181a-5p激动剂，发现软骨的退行性病变标志物表达降低，体外实验也证实了miR-181a-5p对于软骨有保护作用[38]。敲除人髓核细胞内源性miR-494可以抑制细胞凋亡，从而减缓椎间盘退行性病变[12]。

手术和药物治疗对脊柱疾病的疗效确切，可能是改变miRNA表达的途径。对接受了将对侧健康的第七颈脊髓神经根转移到受伤侧的受体神经手术的臂丛神经根性撕脱伤模型大鼠进行为期6个月后的研究发现，大脑初级运动皮层中miR-132、miR-134表达升高，而miR-485的表达降低，这几种miRNA均出现了动态变化[53]。脊柱结核患者手术前后对比发现，术后1年的表达水平miR-30c-5p、miR-432-5p、miR-192-5p、miR-532-5p的表达量明显高于术前，miR-210-3p 的表达量明显低于术前[17]。二十二碳六烯酸显著上调皮质脊髓神经元的miR-21并下调磷酸酶和张力蛋白同源物，通过增强神经可塑性治疗脊髓损伤[54]。

2.3 周围神经病变 鞘内注射miRNA是治疗坐骨神经痛的重要方式。采用鞘内注射miR-138的方法发现可以明显缓解坐骨神经结扎模型大鼠的疼痛症状、降低炎性因子的表达[55]。鞘内注射miR-96可以抑制Nav1.3的表达，从而减轻神经病理疼痛[56]。鞘内注射LV-miR-206-3p可以显著提高CCI大鼠机械痛阈及热痛阈[57]。采用神经干细胞治疗可以显著降低坐骨神经损伤小鼠神经干细胞中MiR-7的表达，明显促进坐骨神经损伤小鼠的神经修复[58]。将miR-30c-5p抑制剂注入脑大池可延缓神经病理性疼痛的发展，可以显著减轻自发性疼痛、冷性痛觉超敏和热痛觉过敏症状[59]。

运用体外实验的方法也可以对局部神经再生起到促进作用。将含有miR-34a的慢病毒载体转染入脂肪干细胞中，可以促进神经再生，恢复神经连续性和功能恢复，明显增强坐骨神经损伤大鼠的恢复[60]。将miR-221/222转染到大鼠雪旺细胞中促进了神经生长因子和髓鞘碱性蛋白的表达，促进坐骨神经受挤压后大鼠的神经再生[61]。上调雪旺细胞中miR-146b可以显著降低雪旺细胞的增殖和迁移，而沉默miR-146b则导致增殖和迁移增加[62]。

使用乌司他丁可以显著降低坐骨神经损伤后let-7 miRNA的表达，抑制雪旺细胞的增殖和迁移[63]。电针治疗可下调CCI模型大鼠局部损伤神经中miR-1b的表达，抑制了大鼠雪旺细胞系中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，进一步抑制了雪旺细胞的增殖、迁移和凋亡以及坐骨神经功能恢复[64]。在坐骨神经分支选择性损伤小鼠背根神经节细胞中注射miR-449a，能够改善小鼠的疼痛水平[65]。蒙药那如-3味丸可以下调慢性压迫损伤的坐骨神经痛模型大鼠坐骨神经组织中的miR-125a表达，可以明确起到止痛、抗炎的药物[66]。

使用miR-155抑制剂可促进糖尿病周围神经病变模型大鼠雪旺细胞增殖，抑制细胞凋亡，减轻炎症反应[67]。在糖尿病神经性疼痛模型大鼠坐骨神经中注射miR-133a-3p抑制剂，可以减轻疼痛症状[68]。电针可降低多发性骨髓瘤患者血清 miRNA-21的表达水平，可能是改善周围神经病变的机制[69]。体外实验发现，向软骨细胞内转染miR-100-5p，发现对于IL-1β诱导的颞下颌关节骨关节的炎症反应具有抑制作用[70]。脊髓神经结扎Tlr8-/-小鼠出现异常瘙痒，在背根神经节中注射miR-21可减轻神经病理性疼痛和瘙痒[71]。对热痛觉减退和机械痛觉超敏的带状疱疹后遗神经痛小鼠进行足底注射miR-16-5p 激动剂，可明显降低足底热痛阈值，增加机械痛阈值[72]。

2.4 肌肉疾病 miRNA可以作为治疗靶点，以达到骨骼肌增殖和修复的目的[73-74]。使用中药汤剂发现可以降低颈后肌组织中miR-155的表达，升高miR-146a的表达，从而达到治疗颈型颈椎病兔颈肌炎症的效果[75]。使用强的松龙治疗多发性肌炎/皮肌炎，可以显著降低血浆内miR-4442和血清内miR-1的水平，可以作为治疗靶点[76]。

3 小结

随着高通量等技术的迅速发展，miRNA作为一种新的生物标志物，在疾病的诊断和治疗中的作用越来越受到关注，促进了对经络认识的提升。目前已有大量临床和动物实验证明生理状态下和经络疾病病理状态下的机体在miRNA的表達有明显差异，而体外实验和动物实验证明了使用miRNA激动剂或者抑制剂调节局部或者体内miRNA的表达可以有效延缓经络疾病的发展，起到治疗作用。然而目前对于miRNA作为治疗靶点也存在一定的问题，如何实现特异性治疗，采用miRNA分子疗法有没有应用局限，以及对于传统疗法会产生什么样的影响，这些都需要进一步的思考。

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（收稿日期：2021-12-15）