高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓在ST 段抬高型心肌梗死患者中应用的研究进展

聂文畅 刘健

1 高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓的技术简介

1.1 超声

根据2001年颁布的国际电工委员会60601-2-37标准［5］，医学超声诊断设备和监视仪器需要明确包括机械指数在内的生物效应指示性声输出参量。通常认为机械指数＜0.7时不会产生空化效应，美国食品药物监督管理局规定，为避免对人体组织损伤，超声诊断设备的机械指数值不得超过1.9，而眼科超声不应高于0.23［6］。动物及体外超声溶栓实验多在周围血管中进行，常采用机械指数为1.1～1.9的诊断超声设备［7-9］。在MRUSMI研究［4］中，试验组与对照组的超声机械指数分别为1.1～1.3和0.3。

1.2 微泡对比剂

当前国内临床常采用的微泡对比剂多为磷脂包裹的六氟化硫等［10］——由壳膜包裹的惰性气体［11］，直径约为2.5 μm，可顺利通过毛细血管，增强造影效果，并在完成造影后15 min内经呼吸道完全排出。在配合超声溶栓的过程中，常采用低机械指数超声监测微泡到达目标区域，再使用高能脉冲使微泡发生崩解获得治疗效用［10］。MRUSMI研究采用的微泡对比剂为脂质包裹的全氟丙烷。

1.3 高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓的操作简介

操作要求：将按比例稀释的对比剂匀速滴注的同时使用经胸体表高机械指数超声发放脉冲。在诊断性（低机械指数）超声确认对比剂填充的前提下，高机械指数超声将从数个超声切面对该节段进行冲击。探头发射脉冲每间隔15 s进行高低机械指数切换或旋转至其他切面，以预留微泡经瞬时空化作用崩解后的对比剂充盈时间。在上述机械指数调整及探头方向调整的操作下，可确保左心17节段模型中的每一节段均接受到有效冲击［4，12］。

以成功在临床实践的MRUSMI研究为例，高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓应主要在PCI前进行。研究将全氟丙烷脂质微球稀释至5%的浓度，按1～2 ml/min的速度滴注可使冲击节段及时获得对比剂充盈。试验组共接受60～90次（心尖四腔、两腔、三腔切面各20～30次）高机械指数冲击，可使STEMI患者获得较高的心外膜血管再通率和良好的功能预后［4］。

2 高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓在STEMI患者中的应用

2018年Li等［13］曾采用动物模型进行离体和在体实验探究超声联合微泡在微血管不同血栓类型中的溶栓作用。无论在富红细胞血栓还是富血小板血栓中，超声联合微泡组和超声与微泡联合重组组织型纤溶酶原激活物组的血流再通率均显著高于单纯超声组、单纯重组组织型纤溶酶原激活物组和对照组，且前述两组的活体动物血清肌酸激酶MB亚型和肌钙蛋白 I 的峰值均显著降低。该实验均采用诊断性超声，这意味着在低强度的超声能量下，辅以微泡对比剂仍可对不同类型的血栓溶解产生促进作用，初步证实了超声联合微泡在STEMI患者中改善心外膜大血管及微循环灌注进而改善心功能的可能性［14］。

在前期临床前研究证实高机械指数超声联合微泡能够有效促进心外膜大血管和微循环再通的基础上，Mathias等［4］首次将高机械指数超声应用于临床STEMI患者的治疗，将初发心肌梗死的患者随机分至PCI术前后进行高机械指数超声联合微泡的试验组和仅采用低机械指数超声联合微泡进行心肌灌注评价的对照组，分别对比了两组患者的即刻PCI术前血管再通率以及近远期的心功能。结果显示，高机械指数超声联合微泡组PCI术前血管再通率达到了48%，较对照组（20%）有显著差异（P＜0.001）。同时，高机械指数超声联合微泡组不但在PCI术后短期内获得了显著更高的射血分数和更小的缺血面积，且在随后的6个月均保持这一优势。除此之外，这种PCI围术期处理手段还使适用患者群体中表现出ST段回落快、肌钙蛋白 I 峰值低等特点。值得注意的是，研究者还设置了完全不经超声评价的空白参照组，低机械指数超声联合微泡组的PCI术前血管再通率与之相当（20%比21%），这意味着在临床中低机械指数超声可能不能使STEMI患者微循环功能改善。随后Aguiar等［15］还对上述研究中试验组与对照组的超声影像进行了二维斑点追踪技术和定量实时心肌灌注的后处理，对干预前后的心肌灌注、心肌运动和左心室重塑情况进行了再次分析，高机械指数超声联合微泡的PCI术前处理可有效减少STEMI患者的术后灌注缺损面积，维持长期的左心室整体长轴应变，并是长期随访过程中减轻左心室重塑的唯一预测因素。

在过去的数十年中，各个地区直接PCI的到达医院大门至首次球囊扩张时间的缩短使得STEMI患者的心外膜灌注速度得到了有效改善，但这部分患者的住院死亡率变化甚微［16］，更好地处理微循环功能障碍和阻塞已经成为改善STEMI患者预后的重要方式［17］。在缺血、再灌注损伤以及个体易感性和血栓负荷作为微循环障碍潜在机制［17］的基础上，此前的临床试验曾提供了抗炎、抗栓、改善灌注等数个方法予以干预，主要包括PCI术前应用大剂量他汀［18］、PCI围术期静脉内应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂［19］、PCI术期间静脉内应用腺苷［20］等。高机械指数超声联合微泡的PCI术前处理为微循环功能障碍和阻塞提供了一种新的解决思路，对改善STEMI患者的预后具有重要意义。

3 高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓的机制

超声溶栓主要依赖于前文提及的空化效应，即超声波作用于液体时可产生大量的微气泡，当声压达到一定值时发生的膨胀、收缩和破裂的动力学过程［1］。根据产生场强的不同，超声空化分为两种类型：稳态空化和瞬态空化。临床前研究表明，常规频率的诊断超声在应用微泡对比剂的辅助下可以加速血凝块溶解，尤其是能量达到产生瞬时空化效应的阈值时［14］。而在高机械指数超声联合微泡对比剂的作用下，空化作用可被进一步放大［21］，其产生强烈的机械应力对血管局部微环境的改变也极为重要［4］。内皮细胞受到剪切力作用会增加一氧化氮和前列环素的释放［22］，二者均可介导血管平滑肌的舒张进而引起血管扩张，且后者还可进一步发挥抗血小板聚集和抗炎作用，进一步改善STEMI患者局部的高凝微环境［23］。

组织内机械应力局部分布于微泡壁附近，随着距离增大而显著减小，距离微泡＞50 μm以上的组织承受的机械应力便可忽略不计［24］，但其仍存在一定的潜在风险。Roos等［12］的临床试验在进行至6例时即被终止，主因研究者发现约50%（3/6）的患者在使用高机械指数超声处理后可出现不能被硝酸甘油逆转的冠状动脉痉挛。在发生冠状动脉痉挛的原因未进一步明确之前，仍应谨慎采用高机械指数超声进行心血管干预。

4 高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓的未来与展望

由于诊断STEMI至行PCI的过程存在时间差，故为早期处理以进一步改善预后提供了时间窗。在上述入院后紧急行超声治疗并未增加到达医院大门至首次球囊扩张时间［4］的基础上，El Kadi等［25］更进一步提出验证在救护车上进行高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓可行性的试验设计，从安全性、可行性、有效性三方面评估，其结论有望改变STEMI 患者的院前急救措施。

高机械指数超声联合微泡也曾被用于携带特定的药物进行组织靶向治疗［26］。空化效应可在一定程度上增加血管的通透性，在微泡的包裹材料中加入靶向药物或基因可实现超声引导下的精准治疗，这项技术曾应用于促进胰岛细胞生长以及视网膜内皮细胞的炎症修复［10］。因此，对于多为原位斑块侵蚀、破裂等引起的急性血栓形成事件，靶向抗栓药物局部释放也将成为增加获益、减少并发症发生的一种选择。

除了微泡包膜的成分可在局部发挥作用外，微泡的直径也是超声溶栓的一个热点。纳米级直径的微泡可透过血栓微孔进入内部，实现内外双向的促溶栓过程。联合直径＜100 nm的微泡对比剂可以显著提高体外尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活物溶栓的百分比［27］，或可提示纳米级微泡对比剂在临床中的应用价值。

综上所述，高机械指数超声联合微泡对比剂溶栓是改善STEMI患者血运重建后微循环灌注的有效途径之一，有望使该患者群体的长期预后得到显著改善。同时，优化超声溶栓方案和规范治疗路径是进一步实现STEMI患者早期、精准干预的重要途径。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突