酒石酸美托洛尔联合沙库巴曲缬沙坦钠在扩张型心肌病心力衰竭治疗中的效果

杨再鑫

（北京怀柔医院，北京 101400）

作为扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的常见合并症，心力衰竭（heart failure，HF）的合并在增加DCM患者治疗难度的同时，可增加患者病死风险［1］。目前，DCM合并HF治疗方式主要包括心脏移植、心脏再同步治疗、药物治疗等，其中药物治疗是主要方式，多以强心、利尿等常规药物为主［2］。沙库巴曲缬沙坦钠（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）是心力衰竭主要治疗药物，作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ARNI具有拮抗血管紧张素受体的作用［3］。同时，研究显示，作为脑啡肽酶抑制剂，ARNI还能够增加血液中利钠肽，改善左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd）等心功能指标，延缓心力衰竭进展［4］。多靶点治疗是目前HF治疗的主要方向，可有效拓宽HF治疗思路，减少药物用量，在提升疗效的同时保证安全性［5］。因此，仍需要探寻能够与ARNI联合应用于DCM合并HF治疗的药物，提高治疗效果。作为一种选择性的β受体阻滞剂，酒石酸美托洛尔（metoprolol tartrate，MT）已被研究证实能够改善慢性心力衰竭患者的临床症状与心脏功能［6］。结合ARNI与MT的作用机制，推测二者或可从不同机制促进DCM合并HF治疗效果的改进。基于此，本研究将重点分析MT联合ARNI在DCM合并HF治疗中的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经本院医学伦理委员会审核通过，随机数字表法将2019年4月—2020年4月本院诊治的96例DCM合并HF患者分为观察组与对照组各48例，与患者或家属签署同意书。观察组男29例，女19例；年龄46~78岁，平均年龄（63.24±6.63）岁；美国纽约心脏学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级［7］：Ⅱ级25例、Ⅲ级17例、Ⅳ级6例；美国心脏病学会/美国心脏协会心力衰竭分期［8］：B期15例、C期19例、D期14例。对照组男31例，女17例；年龄51~76岁，平均年龄（62.75±5.74）岁；NYHA心功能分级：Ⅱ级28例、Ⅲ级15例、Ⅳ级5例；心力衰竭分期：B期14例、C期20例、D期14例。统计学比较两组一般资料（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》［9］中DCM诊断标准；②符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［10］中HF诊断标准；③心力衰竭分期为B、C、D。排除标准：①由急性心肌梗死、心脏瓣膜病等其他原因造成的HF；②合并其他心脏疾病；③合并恶性肿瘤或血液系统疾病；④合并严重肝、肾功能异常；⑤对研究所用药物过敏。

1.3 治疗方法 对照组实施常规治疗+ARNI，观察组实施常规治疗+MT联合ARNI。常规治疗包括硝酸酯类药、洋地黄强心剂、利尿剂等；MT：口服MT，起始剂量为12.5 mg/次，2次/d，逐渐增加剂量，最大剂量低于100 mg/次；ARNI：口服ARNI片，起始剂量25 mg/次，2次/d，逐渐增加剂量，最大剂量低于200 mg/次。两组均连续治疗6个月，在服药治疗过程中，根据患者具体情况（包括血压、心率等）对药物剂量进行调整。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能相关指标 治疗前和治疗6个月，采用心脏彩超（飞利浦，Affiniti30型）检测两组LVEDd、左心室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.4.2 心肌损伤相关指标 治疗前、治疗6个月，采集2 ml空腹静脉血，使用上海酶联生物提供的试剂盒检测心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、N末端B型利钠肽原（N-Terminal pro brainnatriuretic BNP，NT-pro BNP）。

1.4.3 主要不良心脏事件（major adverse cardiovascular events，MACE）治疗6个月后随访6个月，统计MACE发生率，包括恶性心律失常、HF、心源性死亡等，通过心电图监测心源性休克、恶性心律失常、心源性死亡、心脏骤停，通过超声心动图结合心衰标志物（NT-pro BNP）判定HF。

1.4.4 不良反应 包括血管性水肿（组织疏松处皮损，质地柔软，色苍白或淡红）、高钾血症（血钾浓度超过55 mmol/L）、低血压（血压计测量，血压低于90/60 mmHg）。

1.5 统计学方法 数据经SPSS 24.0处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，且呈正态分布，以±s表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后心功能比较 治疗前，两组LVEDd、LVESD和LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月时，两组LVEDd和LVESD均降低，且观察组低于对照组，两组LVEF均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后心功能比较（±s）

表1 两组治疗前后心功能比较（±s）

与治疗前同组比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05

组别观察组（n=48）对照组（n=48）LVEDd（mm）治疗前 治疗6个月 治疗前57.36±6.36 46.09±5.72*△ 54.01±4.46 58.15±6.40 54.10±6.83* 53.10±5.08 LVESD（mm）治疗6个月41.29±4.46*△45.87±4.29*LVEF（%）治疗前 治疗6个月35.32±3.61 47.26±4.40*△34.52±3.59 42.71±4.68*

2.2 两组治疗前后心肌损伤比较 治疗前，两组NT-Pro BNP和cTnI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月时，两组NT-Pro BNP和cTnI均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后心肌损伤比较（±s）

表2 两组治疗前后心肌损伤比较（±s）

与治疗前同组比较，*P＜0.05；与治疗后对照组比较，△P＜0.05

组别观察组（n=48）对照组（n=48）NT-Pro BNP（pg/ml）治疗前 治疗6个月 治疗前121.83±18.21 89.41±12.98*△ 0.79±0.09 123.87±18.65 107.21±12.20* 0.77±0.09 cTnI（μg/L）治疗6个月0.24±0.05*△0.33±0.07*

2.3 两组MACE发生情况比较 治疗后经6个月随访，观察组MACE发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应情况比较 两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较 例（%）

表3两组MACE发生情况比较 例（%）

3 讨论

作为DCM的主要并发症之一，HF的合并可进一步加重心功能损害和心肌损伤，增加了原有疾病的治疗难度和病死风险［3］。目前，DCM合并HF主要通过利尿剂、强心药等药物治疗减轻心肌损害，降低MACE发生，但治疗效果仍有待提高［11］。

ARNI可选择性抑制血管紧张素受体，减少醛固酮、肾素分泌，降低心律失常、心脏骤停等MACE的发生率［12］。MT可阻滞β受体，从而产生交感神经抑制作用，已被研究证实能够改善HF心肌重构，缓解心力衰竭［13］。美国心力衰竭协会发表的指南［14］中，将MT和ARNI作为HF药物治疗的Ⅰ类推荐。因此，推测可将上述两种药物联合使用，以提高DCM合并HF患者的治疗效果。但是，目前尚无研究分析两者联合用于DCM合并HF患者的价值。本研究结果显示，治疗6个月时，两组LVEDd和LVESD均降低，且观察组低于对照组，两组LVEF均升高，且观察组高于对照组。说明MT联合ARNI能提升DCM合并HF患者心功能。分析原因为：ARNI配方独特，主要由沙库巴曲和缬沙坦组成，具有双重抑制脑啡肽酶和血管紧张素Ⅱ受体的作用［15］。同时，研究显示，缬沙坦可抑制血管收缩，降低醛固酮水平，扩张血管，稳定血压，缓解HF症状，最终促进心功能恢复［16］。此外，沙库巴曲能够抑制脑啡肽酶，促进利钠肽增加和尿钠的排泄，降解利钠肽，减轻心脏负荷，逆转心肌重构，从而改善心功能［17］。MT能通过发挥对β-受体的阻滞作用，降低交感神经活性，减弱儿茶酚胺对心脏的毒性，改善心功能［18］；此外，MT还被证实可改善心肌能量代谢，能促进脂肪酸氧化，加快心脏收缩功能的提升，从而促进心功能的提升［19］。将MT与ARNI联合用于DCM合并HF的治疗中可进一步提高心功能。

心肌损伤伴随HF的发生发展，造成心肌结构与功能的改变。NT-pro BNP和cTnI均为HF患者心肌损伤主要反映指标，高水平的NT-pro BNP和cTnI提示心肌损伤严重［20］。本研究结果显示，治疗6个月时，两组NT-Pro BNP和cTnI均降低，且观察组低于对照组，说明MT联合ARNI能减轻DCM合并HF患者心肌损伤。分析原因为：ARNI中的沙库巴曲能降解NT-Pro BNP，逆转心室重构，减轻心肌损伤，从而减少cTnI释放［21］。MT能通过发挥对交感神经的活性阻滞作用，降低DCM合并HF患者心率，增加心肌氧供和降低心肌氧耗，从而减轻患者心肌损伤［22］。由此可见，MT联合ARNI治疗DCM合并HF能提升心功能，减轻心肌损伤，或可改善DCM合并HF预后，减少MACE的发生。但本研究结果显示，两组MACE比较无明显差异，可能与研究样本量有关，后续应增加病例，进一步分析MT联合ARNI对DCM合并HF患者MACE发生情况的影响。最后，本研究结果显示，两组不良反应比较无差异，说明MT联合ARNI治疗DCM合并HF不增加不良反应，安全性较高。

综上所述，MT联合ARNI治疗DCM合并HF能提升心功能，减轻心肌损伤，减少MACE，且安全性较高。