不同时机口服阿司匹林及钙剂对子痫前期患者肾功能、内皮损伤及胎盘缺氧的分子机制研究

胡秋，徐华珍，戴新梅，刘英，钟雪莉，罗丽琼

深圳市龙华区人民医院产科，广东深圳 518000

子痫前期是临床常见的妊娠期疾病，发病率在全球约占2%～8%，其临床表现为高血压和蛋白尿；全身小动脉痉挛、内皮细胞功能障碍是子痫前期的主要病理表现，是孕产妇和围生儿死亡的最主要原因之一[1]。虽然临床上对子痫前期的研究较多，但对其发病机制仍未完全明确。临床对子痫前期一般采用阿司匹林治疗，阿司匹林具有抑制血小板聚集的特性，能防止血栓形成，改善血液高凝状态，保证胎盘血供充足，预防子痫前期的发生[2]。但在何时进行阿司匹林和钙剂的口服在临床上尚未统一，因此该文选取该院2019年12月—2021年12月收治的子痫前期患者60例为研究对象，分别于孕周≤16 周和孕周＞16 周对患者进行阿司匹林联合钙剂口服治疗，分析对患者预后的影响，进一步分析子痫前期的发病机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的60例子痫前期患者作为研究对象，该研究经该院医学伦理委员会批准通过。按随机数表法将患者分为对照组（n=30）和研究组（n=30）。对照组患者年龄21～38岁，平均（29.2±4.5）岁；分娩情况：初产妇16例，经产妇14例；孕前体质指数（BMI）18.2～28.5 kg/m2，平均（22.6±2.8）kg/m2；分娩时孕周37～40 周，平均（39.2±0.4）周。研究组患者年龄23～39岁，平均（29.8±4.6）岁；分娩情况：初产妇15例，经产妇15例；孕前BMI 18.1～28.9 kg/m2，平均（22.8±2.5）kg/m2；分娩时孕周38～40 周，平均（38.8±0.3）周。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①经检查和诊断符合子痫前期诊断标准[3]的患者；②首次发生子痫前期的患者；③患者本人签字并同意进行研究。

排除标准：①合并妊娠糖尿病、妊娠高血压等相关妊娠合并症的患者；②合并甲亢等容易影响血压的患者；③长期使用糖皮质激素的患者；④同时参与其他研究者。

1.2 方法

研究组患者在孕龄≤16 周时给予阿司匹林（规格：25 mg/片；国药准字J20171021）和钙尔奇（规格：600 mg/片；国药准字H10950029）口服治疗，阿司匹林：2 片/次，1 次/d；钙尔奇：半片/次，2 次/d。服药至孕龄28周。

对照组患者在孕龄＞16 周时给予阿司匹林联合钙尔奇口服治疗，服用方式同研究组，服药至孕龄28周。

1.3 观察指标

观察两组患者肾功能、内皮损伤情况以及胎盘组织中凋亡分子表达情况。肾功能：包括血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）以及24 h 尿蛋白水平。内皮损伤情况：采用酶联免疫吸附法检测内皮细胞中内皮素-1（ET-1）、肾上腺髓质素（ADM）、脂联素（APN）以及正五聚蛋白3（PTX3）水平。胎盘组织中凋亡分子表达情况：观察B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）以及半胱氨酸蛋白酶-8（Caspase-8）表达水平。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料用（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肾功能水平对比

治疗前，两组患者Scr、BUN、24 h 尿蛋白水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组Scr、BUN 及24 h 尿蛋白水平均低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者肾功能水平对比（±s）

表1 两组患者肾功能水平对比（±s）

组别对照组（n=30）研究组（n=30）t值P值Scr（μmol/L）治疗前60.25±6.18 60.32±6.24 0.044＞0.05治疗后55.46±6.03 48.52±5.19 4.778＜0.05 BUN（mmol/L）治疗前4.94±0.65 4.91±0.63 0.182＞0.05治疗后4.55±0.42 4.08±0.39 4.491＜0.05 24 h尿蛋白（mg）治疗前491.28±55.47 490.69±55.23 0.041＞0.05治疗后268.74±35.62 193.85±26.33 9.260＜0.05

2.2 两组患者内皮损伤情况对比

治疗前，两组患者ET-1、ADM、APN 以及PTX3水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组ET-1 和PTX3 水平低于对照组，ADM 和APN 水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者内皮损伤情况对比(±s)

表2 两组患者内皮损伤情况对比(±s)

组别对照组（n=30）研究组（n=30）t值P值ET-1（ng/mL）治疗前27.43±3.62 27.38±3.57 0.054＞0.05治疗后20.25±2.64 12.38±1.96 13.110＜0.05 ADM（pg/mL）治疗前18.46±2.08 18.38±2.05 0.150＞0.05治疗后22.97±2.58 29.24±2.89 8.865＜0.05

续表2

2.3 两组患者胎盘组织中凋亡分子表达情况对比

研究组Bcl-2 表达水平高于对照组，Caspase-3和Caspase-8表达水平低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者胎盘组织中凋亡分子表达情况对比(±s)

表3 两组患者胎盘组织中凋亡分子表达情况对比(±s)

组别对照组（n=30）研究组（n=30）t值P值Bcl-2 98.72±10.26 122.85±15.37 7.152＜0.05 Caspase-3 75.83±8.19 52.34±5.96 12.702＜0.05 Caspase-8 103.47±13.25 79.86±8.53 8.206＜0.05

3 讨论

目前临床上治疗子痫前期患者主要采用阿司匹林联合钙剂治疗。妊娠期胎儿会吸收大量的钙离子，保证自己的骨骼发育[4]。报道显示，妊娠期孕妇血容量增加，钙离子浓度降低，肾小球滤过率增加，导致孕妇体内钙离子流失较快，容易发生严重的缺钙症状[5]。随着钙离子水平的降低，孕妇机体神经肌肉兴奋性增加，腓肠肌痉挛，最终引起子痫前期的发生[6]。因此补充钙离子能有效缓解孕妇的缺钙症状，降低子痫前期的发生率。

目前认为，在妊娠早期进行阿司匹林的服用相对于晚期服用阿司匹林能对子痫前期具有更好预防效果[7-8]。也有学者认为，孕周≤16 周口服阿司匹林相对于孕周＞16 周口服阿司匹林对子痫前期的预防更有效果，在其研究中，孕周≤16 周口服阿司匹林后，患者体内的Scr 水平（47.12±5.08）μmol/L、BUN水 平（4.12±0.28）mmol/L、尿 蛋 白 水 平（190.66±24.34）mg 要明显优于＞16 孕周患者[9]。为进一步探究子痫前期患者使用阿司匹林联合钙剂治疗的最佳时机，该文对该院子痫前期患者进行研究，分析不同时机治疗对患者的影响。子痫前期患者伴有明显尿蛋白，这是由于子痫前期对肾脏损伤较大，因此检测肾功能是衡量子痫前期病情的重要指标。该文结果显示，研究组Scr 水平（48.52±5.19）μmol/L、BUN 水平（4.08±0.39）mmol/L 以及24 h尿蛋白水平（193.85±26.33）mg 均低于对照组（P＜0.05），与上述学者的研究结果相一致，表明研究组肾功能改善更突出，提示在孕16 周及之前给予阿司匹林联合钙剂治疗，能有效改善患者肾功能水平，减轻子痫前期对肾脏的损伤[10-11]。

子痫前期患者血压上升引起血管内皮受损，产生大量缩血管物质，引起动脉进一步收缩，血压进一步升高，血管内皮进一步受损，形成恶性循环[12]。ET-1 具有强效缩血管作用，血管损伤时，ET-1 大量释放进入血液中，起到收缩血管作用。ADM 则是具有多功能的生物活性肽，能降血压，调节血管通透性，起到保护血管的作用。APN 是由脂肪细胞分泌的因子，参与血管的保护和血压调节作用。PTX3 是新型炎症因子，有研究显示，子痫前期患者血清PTX3 表达水平明显升高，是健康妊娠女性的两倍。可见PTX3 可能介导着血管炎症反应，加重血管内皮损伤[13]。在该文结果中发现，研究组ET-1和PTX3 水平低于对照组，ADM 和APN 水平高于对照组(P＜0.05)，提示早期进行阿司匹林干预和钙剂摄入，能明显改善血管内皮损伤情况，减少ET-1 和PTX3 水平，增加ADM 和APN 水平，起到保护血管内皮的作用，改善恶性循环。Bcl-2 是抗凋亡分子，能减少胎盘滋养细胞的凋亡，当Bcl-2 表达降低时，胎盘滋养细胞的凋亡率明显增加。Caspase-3 和Caspase-8 具有促进细胞凋亡的作用，可通过相关信号通路调节下游促凋亡分子，促使凋亡分子表达水平升高。在该文研究中，研究组Bcl-2 表达水平高于对照组，Caspase-3 和Caspase-8 表达水平低于对照组(P＜0.05)，提示早期服用阿司匹林和钙剂能增加Bcl-2 的表达，降 低Caspase-3 和Caspase-8 表达，从而改善胎盘的缺血缺氧状况[14-15]。

综上所述，子痫前期患者孕16 周及之前给予阿司匹林和钙剂治疗效果较好，能有效改善患者肾功能和血管内皮功能，抑制胎盘缺氧，减少胎盘滋养细胞的凋亡，值得临床应用及推广。