中性粒细胞/血小板计数比值对接受连续性肾脏替代治疗的心血管疾病危重患者预后的评估价值

朱晓明 李奎宝 卢长林 刘佳

100020 首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心，高血压病研究北京市重点实验室

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)经常应用于重症监护室中血流动力学不稳定、存在电解质/酸碱异常或容量负荷过重的急性肾损伤或终末期肾脏病危重患者的治疗[1-2]。而在冠心病监护室(coronary care unit，CCU)使用CRRT治疗严重心脏病患者的适应证包括维持血流动力学稳定、清除炎症介质、改善免疫功能、改善心脏和肾脏等器官功能等。不过，CRRT也会增加患者的痛苦，增加感染和出血的风险。我们已知中性粒细胞在感染炎症反应中起到关键的作用，同时其在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的病理生理过程中也发挥着重要作用，尤其是作为急性炎症反应介质，可能会导致微血管损伤和无复流现象[3]。CCU的大多数患者均有动脉粥样硬化，特别是ACS患者，因长期炎症损伤导致动脉斑块破裂处血小板聚集血栓形成。反之，外周血中血小板水平受炎症指标如白细胞介素1、白细胞介素6和C反应蛋白的影响，也显示血小板可能是慢性炎症的标志物，与动脉粥样硬化密切相关[4-5]。以往研究表明，炎症生物标志物有益于对接受CRRT的患者进行风险评估[6]。最近，血细胞比率作为疾病的诊断和预测指标已成为热点，许多研究发现其是一个易于衡量的指标，且与死亡率密切相关。如急性心肌梗死可触发潜在的损伤相关急性炎症反应[7]，这可通过中性粒细胞/淋巴细胞比值和血小板/淋巴细胞比值这两种炎症指标来测量[8]。因此，本研究通过分析CCU中心血管疾病危重患者经CRRT后的临床资料，探讨中性粒细胞/血小板计数比值(neutrophil to platelet ratio，NPR)是否能作为临床预测患者预后的一种新的生物标志物。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性队列研究。纳入2017年1月1日至2021年6月30日在首都医科大学附属北京朝阳医院CCU接受CRRT的患者共172例。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)于CCU住院期间行CRRT。排除标准：患者基线信息及入院后与本研究相关主要化验检查结果有多项缺失。本研究经医院伦理委员会批准(伦理批号：2021-科-669)。在数据提取前，研究对象的个人身份信息(如姓名和ID)将被匿名化，并用编码系统替换。因本研究为回顾性分析，未对患者进行任何干预，故申请知情同意豁免。

1.2 资料收集

收集所有患者入院时的人口学特征、体格检查、用药史、生活方式等资料，以及2型糖尿病、高血压、冠心病、心力衰竭、脑血管病和慢性肾脏病病史。记录实验室检查数据，包括血常规、生化指标和凝血功能等。记录入院后24 h内的超声心动图结果。同时还记录了CRRT前的患者血压和上述实验室检验结果，并收集了急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)和疾病结局(出院或住院死亡)进行研究。同一患者住院期间进行重复血液滤过治疗只取第一次前的数据。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本特征

如表1、2所示，在符合入选标准的172例患者中，男性121例(70.3%)，中位年龄为69.5(58，78)岁。其中康复出院的生存组为81例(47.1%)，住院期间死亡组91例(52.9%)。在接受CRRT的心血管疾病危重患者中，我们对基线资料共分析35项作为可能与住院期间死亡相关的危险因素。在整个队列中，100例(58.1%)患者有慢性肾脏病，46例(26.7%)接受了规律血液透析，高血压(83.1%)、ACS(72.7%)和心力衰竭(31.4%)为主要的合并症。125例ACS患者中有44例(35.2%)在住院期间行经皮冠状动脉介入治疗。住院前有血液滤过史的患者在死亡组中占16.5%(15/91)，在生存组中为38.3%(31/81)，差异有统计学意义(P=0.002)。通过对生存组和死亡组两个队列的组间比较发现，无论是入院初始还是CRRT开始当天的肌酐、白细胞和血小板分布宽度，左心室射血分数以及APACHEⅡ评分，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。

表1 患者的人口学和临床特征比较

2.2 建构预测模型及预测因子选择

研究结果表明，在接受CRRT后住院期间死亡的心血管疾病危重患者中，有一些变量作为影响因素发挥了重要的作用。通过精简模型，调整了λ(对数尺度)，使交叉验证误差在最小标准误差范围内，使表1、2中的35个变量精简到9个，这9个因素与接受CRRT的患者住院期间全因死亡明显相关，为年龄、性别、高血压病史、诊断(非冠心病/不稳定性心绞痛/急性心肌梗死)、冠状动脉旁路移植术史、射血分数、血滤前收缩压、血滤前肌酐值和NPR，见表3。其中，NPR与接受CRRT的CCU患者的住院死亡明显相关(OR=3.60，95%CI：1.40～11.34，P=0.009)。

3 讨论

本研究通过回顾分析初步筛选出了影响接受CRRT的CCU患者预后的9个关键因素。NPR在单因素分析结果中无统计学显著性，但考虑到NPR与其他混杂因素之间存在一定的关联，在单因素分析时其真实效应被其他混杂因素的作用所掩盖，通过多因素分析消除影响后，发现NPR对预后结局事件是具有独立作用的(P=0.009)。结果表明，较高水平的NPR与短期不良预后相关，中性粒细胞和血小板聚集在一起，产生中性粒细胞-血小板聚集物(neutrophils-platelet aggregates，NPA)，促进炎症和血栓形成，加速疾病进展[9]。长期以来，血小板-中性粒细胞的关联在血管疾病的病理过程中被推测发挥着重要作用[10]。实时成像技术证实在血栓炎症疾病中，血小板-中性粒细胞相互作用是激活的内皮微血管闭塞的重要决定因素，促进炎症与血栓耦合[11]。多项研究表明，NPA升高与急性心肌梗死患者预后恶化有关[12-13]，炎症水平升高可能改变血小板数量和反应性。另一方面，中性粒细胞是心脏再灌注损伤的重要介质[14]，因此与梗死面积和预后有关。研究发现，NPR既代表了急性炎症反应(以中性粒细胞为代表)，又反映了损伤的慢性炎症状态(以血小板为代表)的程度，可作为描述炎症指数的因子[15]。在本研究结果中，血小板由于血栓形成而过度消耗，导致血小板减少(致使CRRT期间出血高风险)，而中性粒细胞由于炎症而增加(即感染恶化)，这两种情况均会导致NPR增加，意味着死亡率增加。CCU患者大多有ACS和(或)心力衰竭，炎症和凝血过程被激活，出现中性粒细胞增多，中性粒细胞除具备免疫功能外，还协助红细胞和血小板形成血栓[16-17]。NPR是一个临床上简便易得的指标，较单独的中性粒细胞或血小板计数具有更好的预测作用，其较高的预测价值有待于更多的研究和更大的队列来证实，并可有效地应用于临床实践。NPR使医生能够更精准识别个体风险，并及时根据不同个体制订精确的预防及治疗策略。

表2 患者的实验室指标比较

表3 接受CRRT的CCU患者住院死亡的相关因素

本研究还表明，除NPR之外其他8个因素也对预后有着重要的影响。高血压是导致冠心病、充血性心力衰竭、脑卒中及肾功能不全的最主要的危险因素。早在美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告(JNC7)中即指出年龄在40～70岁之间，血压在115/75mmHg的个体，收缩压每增加20 mmHg或舒张压每增加10 mmHg，患心血管疾病的风险相应增加1倍[18]，由此可见高血压病史可明确增加死亡风险。而血滤开始前的血压水平却显示血压越低死亡风险越高，分析其原因可能与CCU患者在泵功能衰竭及休克状态下收缩压明显降低，在血滤初期需将血液引流入管路，血容量减少进一步加剧了低血压状态，不仅使血滤无法继续进行，而且无法保证重要脏器的灌注，这部分患者预后极差，死亡风险极高。射血分数也同样反映心脏收缩功能的重要指标，当心脏功能失代偿导致心排血量减少时同样会导致肾脏灌注不足，短时间内出现急性肾衰竭，临床表现为患者少尿甚至无尿，而相对于既往长期慢性肾功能不全规律透析的患者，前者的血肌酐水平在短时间内暂未反映出明显升高，虽未达到后者的血肌酐水平，但心原性休克死亡风险极高，这也进一步解释了研究结果中血滤前肌酐水平相对偏低的患者反而预后更差的原因。另外一个影响预后的重要方面即缺血性心脏疾病，尤其是复杂冠状动脉病变患者往往有冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植术史，这部分患者即使再血管化治疗后仍存在残余狭窄，再发ACS风险极高。冠状动脉旁路移植术中创伤、体外循环等非生理状态可导致心肺功能损伤，甚至诱发全身炎症反应的发生，炎症反应的强度及转归将会影响术后并发症及远期血管通畅率，与本研究中冠状动脉旁路移植术史可增加死亡风险相符合。心肌缺血可不同程度地影响心脏结构及功能，不难理解急性心肌梗死患者较心绞痛患者终末期进展为心力衰竭风险更高，且发生恶性心律失常的风险增加，ACS患者同时应用双联抗血小板及抗凝治疗进一步增加血滤过程中出血风险，因此具有极高的致死率。

与此同时，我们的研究存在一些局限性。首先，这是一个样本量相对较小的单中心临床研究，因此不能排除选择偏差，未来需要更大样本量、更长的观察时间的多中心研究来验证危重患者CRRT早期死亡的相关因素；其次，由于回顾性研究的固有局限性，其他与危重患者早期死亡相关的潜在因素，如CRRT起始原因、入院至CRRT开始的时间及血滤持续时间等尚未得到评估；最后，虽然我们的模型在内部验证中显示了良好的C-指数，但在本研究中无外部验证，因此这些方面都有待于我们在今后的进一步研究中改进及深入。

利益冲突：无