血脂变异性与冠心病患者不良心血管事件的相关性

彭菊琴 廖江铨 王瑞茵 任钧国 高铸烨 李春岩

100091 中国中医科学院西苑医院基础医学研究所(彭菊琴、任钧国)，心血管病中心(高铸烨)；100029 北京，中日友好医院心内科(廖江铨、李春岩)；100029 北京中医药大学(王瑞茵)

随着人们对各项生命体征波动情况关注度的增加，已发现多项生理参数的波动幅度与不良心血管事件发生风险有关，例如空腹血糖变异性、心率变异性、血压变异性等[1-4]。最近有研究报道，血脂变异性与不良心血管事件也存在相关性。TNT试验[5-6]平均随访4.9年，发现冠心病患者低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和三酰甘油(triacylglycerol，TG)变异性能够预测心血管事件发生。另一项针对ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)患者为期5年的随访研究，结果显示LDL-C和HDL-C变异性与主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生有关[7]。对于既往没有心肌梗死或卒中病史的普通人群，一项350万参与的全国性调查研究随访8.3年，发现总胆固醇(total cholesterol，TC)变异性同样与死亡、心肌梗死和卒中发生风险相关[8]。

血脂变异性独立于平均血脂水平，能够反映血脂波动幅度大小。血脂变异性的计算是基于间歇性多次血脂测量获得的，对研究指标多次测量可以提高对心血管风险的预测准确性[9-10]。已有许多大样本临床研究揭示，冠心病患者即使经过积极的降脂治疗，仍残留有心血管事件发生风险[11-12]。因此，血脂变异性可能是冠心病患者额外的不良心血管事件危险因素。然而，既往相关研究均仅限于长期血脂变异性与临床结局的相关性。基于此，本研究旨在评估TC、LDL-C、HDL-C和TG变异性与冠心病患者中期MACE的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究通过嘉禾电子病历(JHEMR)系统，回顾性收集2013年1月1日至2016年12月1日于中日友好医院住院治疗的冠心病[国际疾病分类代码第10次修订版(ICD-10)：I20-I24]患者。纳入标准：(1)符合冠心病诊断标准[13-14]；(2)≥3次(不包括基线数据)血脂检测；(3)年龄18～90岁。排除标准：(1)数据缺失；(2)严重肝肾功能不全；(3)恶性血液系统及肿瘤疾病；(4)长期使用糖皮质激素。本研究已通过医院伦理委员会审核(2016XLA119-2)。由于数据分析时已对患者的信息进行了匿名和去识别，因此未获得患者知情同意。

1.2 研究方法

所有患者血脂谱TC、LDL-C、HDL-C和TG均由中日友好医院的检验科进行检测，以避免由于不同的测试方法和检测设备而造成的检测指标的波动。对于首次服用他汀类药物治疗患者，予以初始治疗反应期，6至8周后再次评估血脂控制情况[15]。对于既往服用过他汀患者，血脂检测的间隔至少为2周。图1为本研究试验设计流程图。在样本收集期间，通过JHEMR系统共对1 980例冠心病患者进行筛查。排除了1 625例患者，其中1 552例患者血脂检测次数低于3次(不包括基线数据)，14例患者失访，59例患者符合排除标准。最后共纳入355例患者，其中不稳定性心绞痛119例(33.5%)，急性心肌梗死185例(52.1%)。

MACE：主要不良心血管事件图1 试验设计流程图

1.3 资料收集

对于纳入患者，通过JHEMR系统记录入院时人口统计学信息[年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、有无吸烟和饮酒]，血脂谱检测水平及次数，疾病诊断以及药物处方等数据。高血压(ICD-10代码：I10-I11)诊断为既往有确诊病史，或当前诊断为高血压，或正在使用降压药物治疗。高脂血症(ICD-10代码：E78)诊断基于既往有确诊病史，或TC≥200 mg/dl，或LDL-C≥130 mg/dl。糖尿病(ICD-10代码：E10-E14)诊断为空腹血糖≥126 mg/dl和(或)使用降糖药。缺血性脑卒中(ICD-10代码：I63-I64)的诊断是根据病史，以及脑部计算机断层扫描和(或)磁共振成像。冠心病的家族史诊断为与冠心病患者具有一级亲戚关系。

1.4 血脂变异性的评估

血脂变异性计算是基于非基线的多次血脂复查获得数据，通过以下三种方法进行评估：(1)标准差(standard difference，SD)；(2)变异系数(coefficient of variation，CV)；(3)校正独立于均值的变异性(corrected variation independent of mean，cVIM)：VIM=100×SD/均值β，其中β代表回归系数，β=SD的自然对数/均值的自然对数。然后使用校正公式进行校正，cVIM=(未校正的VIM×CV的均值)/未校正的VIM的均值[16-17]。

1.5 研究结局与随访

通过JHEMR和电话随访获得患者的临床结局以及降脂治疗依从性情况。本研究MACE定义为全因死亡率、缺血性脑卒中(ICD-10代码：I63-I64，不包括出血性脑卒中)、心肌梗死(ICD-10代码：I21-I22)、不稳定性心绞痛(ICD-10代码：I20)、支架血栓形成(ICD-10代码：I24)和血运重建[18]。所有患者随访时间从基线纳入开始至MACE发生日期，或直至随访截至2018年5月31日。根据是否发生MACE，将完成研究的患者分为MACE组(116例)和非MACE组(239例)。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床基线特征

平均随访(34.1±12.8)个月后，116例(32.7%)患者发生MACE。平均血脂检测次数(不包括基线数据)为(5.2±2.3)次。如表1所示，MACE组的年龄、卒中、高血压、高脂血症和糖尿病比例高于非MACE组，吸烟比例低于非MACE组(均为P<0.05)。瑞舒伐他汀10 mg/d(47.0%)和阿托伐他汀20 mg/d(45.4%)是最常服用的降脂药物。另外，27例(7.6%)患者接受了其他剂量或其他种类他汀类药物治疗。

两组TC、LDL-C、HDL-C和TG的基线水平和平均随访水平之间差异均无统计学意义(均为P>0.05)。在MACE组和非MACE组中，LDL-C平均随访水平<100 mg/dl的患者比例分别为82.8%和83.3%(P=0.584)，LDL-C平均随访水平<70 mg/dl的患者比例分别为31.0%和31.8%(P=0.923)。与非MACE组比，MACE组TC变异性(SD：43.1比36.2；CV：0.39比0.29；cVIM： 0.34比0.27；均为P<0.001)和HDL-C变异性(SD：5.20比4.64；CV： 0.14比 0.12；cVIM： 0.020 比0.017；均为P<0.01)水平更高。LDL-C变异性三种评估方法在两组之间差异均无统计学意义(均为P>0.05)，但均存在MACE组高于非MACE组的趋势。然而，TG变异性三种评估方法在两组之间差异均无统计学意义和变化趋势(均为P>0.05)。

2.2 血脂变异性与MACE的关系

TC变异性每增加1个SD，未校正模型中MACE的发生风险增加了1.3%(HR=1.013，95%CI：1.005～1.022，P=0.002)，校正了平均TC水平和具有显著差异的协变量后，MACE发生风险增加了1.2%(HR=1.012，95%CI：1.003～1.021，P=0.007)。HDL-C变异性每增加1个SD，未经校正模型中MACE的发生风险增加9.0%(HR=1.090，95%CI：1.031～1.152，P=0.002)，校正了平均HDL-C水平和具有显著差异的协变量后，MACE的发生风险增加8.1%(HR=1.081，95%CI：1.019～1.146，P=0.009)。在所有未经校正和校正的模型中，LDL-C和TG的变异性与MACE发生风险无关。

3 讨论

血脂变异性是长期心脑血管事件新的预测因子，但是这种相关性是否适用于中期临床结局还缺少证据。故本研究聚焦于冠心病患者的TC、LDL-C、HDL-C和TG变异性与中期MACE之间的关系，发现TC和HDL-C变异性是冠心病患者中期MACE的独立预测因子，LDL-C和TG变异性均不是冠心病患者中期MACE的独立预测因子。

表1 两组临床基本资料和血脂变异性比较

本研究发现，HDL-C变异性能预测更高的MACE发生风险。因此，HDL-C变异性可能是中期MACE的主要预测指标。HDL-C被称为经典的抗动脉粥样硬化脂蛋白，可与多种酶以及脂代谢相关受体相互作用，例如三磷酸腺苷结合盒蛋白G1、胆固醇酯转移蛋白和清除剂受体BI型[19-21]；可以逆转胆固醇运输，以及胆固醇酯从HDL转换为极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和LDL的过程[20-22]；还可以激活一氧化氮合酶、释放一氧化氮，以达到放松血管和改善内皮功能的作用[23]；并抑制LDL-C氧化[24]。大量证据表明，HDL-C还具有其他功能，包括抗炎、抗凋亡、抗血栓形成和抗感染特性[24-26]。因此，HDL-C变异性在维持脂质稳态中起着非常重要的作用。

本研究发现LDL-C和TG变异性均不是冠心病患者中期MACE的独立预测因子，其结果与TNT试验[5]和IDEAL试验[27]存在差异。分析可能原因如下：(1)由于种族，研究设计，如血脂检测频率、协变量的选择，以及他汀类药物处方模式的差异，故研究结果缺乏可比性；(2)本研究评估血脂变异性与中期临床结局之间的关系，这与TNT试验和IDEAL试验关注的长期临床结局不同；(3)血脂变异性对临床结果的影响可能存在累积性。

目前血脂变异性与不良事件关系的病理机制尚不明确，存在以下一些解释：(1)间歇性地服用降脂药会导致较高的血脂变异性，从而降低心脑血管获益[28-29]。Mann等[30]也发现血脂变异性与服用他汀类药物的依从性程度有关。然而，Kim等[31]指出与服用降脂药患者相比，未服用降脂药的个体血脂变异性与不良结局具有更显著的相关性。基于韩国一般人群的全国性临床研究，证实了既往未服用他汀患者的TC变异性和不良临床结局之间依然存在相关性[8]。此外，HDL-C水平受他汀类药物的影响相对较小，但HDL-C变异性与临床结果之间仍然存在相关性[5，7]。因此，不能通过他汀类药物的服药依从性差来单独解释血脂变异性与不良结局的关系。(2)与标准强度他汀类药物相比，服用高强度他汀类药物可以进一步降低血脂变异性。TNT试验[6]发现阿托伐他汀80 mg/d的LDL-C变异性低于阿托伐他汀10 mg/d。同样，IDEAL试验[27]也发现高剂量阿托伐他汀(80 mg/d)的LDL-C变异性低于低剂量辛伐他汀(20 mg/d)。以上两项研究均指出，高强度他汀类药物除降低脂质水平外，还可以降低脂质变异性。(3)较高的血脂变异性会导致血液流变学改变，从而引起血管内皮细胞损伤。内皮功能障碍可促进斑块形成，并增加斑块易损性[32]。(4)血脂变异性增加可能是身体机能下降的一种外在表现，而身体机能下降往往同时伴随着不良事件发生风险的增加。当患者处于病理状态，机体协调以及稳定各生理参数能力下降，多项生物学参数波动幅度增加，变异性升高。然而，在一些研究亚组分析的结果显示，对于年龄较小参与者血脂变异性更大[8，30]，因此，从身体协调能力下降不能完全说明血脂变异性与不良结局的关系。

本研究研究存在一定局限性。首先，本研究的样本量仍较小，同时由于纳入的样本是基于电子病历系统中数据完整的患者，特别是血脂复查次数，因此可能存在病情轻、血脂复查次数不达标而被剔除情况，从而影响样本的代表性。其次，纳入患者的血脂管理主要在院外进行，对于患者偶尔因他汀类药物漏服而导致血脂波动无法控制。第三，本研究是一项回顾性队列研究，样本无法确定因果关系。并且可能存在一定的选择偏差。为了减少选择偏见，本研究预先进行研究设计和各项标准制定。

总之，本组数据显示，TC和HDL-C变异性与冠心病患者的中期MACE相关，但LDL-C和TG的变异性与中期MACE不相关，但仍需更多前瞻性的大样本研究证实。

利益冲突：无