超声心动图无创评估左心室充盈压指导慢性心力衰竭患者利尿剂的使用

冯斯婷，范婧尧，王溪，白杉，韩福生，贾立昕，郝鹏，索旻，艾辉，聂绍平

肺淤血是慢性心力衰竭（CHF）患者再入院的最主要原因，而反复因心力衰竭（HF）再入院与CHF患者死亡密切相关，减少CHF 患者再入院成为CHF管理的重点[1]。左心室充盈压（LVFP）增高是肺淤血发生前的亚临床充血状态，门诊随访时积极识别和干预LVFP 升高可减少肺淤血的发生。采用有创的直接测量肺毛细血管楔压（PCWP）的心导管检查测量LVFP 是HF 患者左心充血诊断的金标准[2-3]，目前研究证实2016 年美国超声心动图学会（ASE）/欧洲心血管成像协会（EACVI）指南[4]推荐的多参数综合评估LVFP 算法与肺动脉导管法具有较高一致性[5-7]，2021 欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐超声心动图评估充血可作为HF 的主要诊断标准[8]，然而该无创的LVFP 评估能否指导药物治疗和判断预后仍有待探讨。本研究旨在评估CHF 患者门诊随访中，采用超声心动图无创评估LVFP 能否较常规临床评估更有效的指导利尿剂的合理使用并改善预后。

1 资料与方法

研究对象：入选2019 年10 月至2020 年10 月就诊于我院急诊危重症中心门诊的CHF患者127例，根据随机数表分为超声评估组（n=64）和常规评估组（n=63），超声评估组根据常规临床查体、化验和超声心动图无创评估的LVFP 结果制定利尿剂治疗方案；常规评估组仅依据常规临床查体和化验制定利尿剂治疗方案。

入选标准：（1）年龄≥18 岁；（2）既往因HF 住院或有相关临床资料证实HF 诊断；（3）至少进行1 个月的HF 标准二级预防药物治疗。排除标准：（1）中重度瓣膜性心脏病；（2）非窦性心律；（3）长期规律透析治疗；（4）预期寿命小于半年。所有患者签署知情同意书，研究于北京安贞医院伦理委员会审核通过。

治疗及随访：两组患者均依据目前指南进行药物治疗，并于入组后14 d、30 d、90 d 进行随访。两组医师均为我科从事HF 诊疗的医师。超声心动图由医院门诊的超声科医师完成，他们对临床研究不知情。对于超声评估组的患者，虽然没有特定的利尿剂使用方案，但结合LVFP 调整利尿剂的原则为LVFP 升高时加用或加量，LVFP 正常时维持现有方案或减量甚至减停，不能判定LVFP 是否升高时根据常规经验调整。两组患者均可根据治疗医师的判断和医嘱增加就诊次数。记录患者基线及90 d 时相关临床资料，记录随访期间利尿剂使用情况、因HF 紧急就诊、因HF 再入院和死亡情况。

LVFP 评估：超声评估组患者于基线时进行LVFP 评估，记录基线数据用于研究分析，此后14 d及30 d 随访时再次评估，仅用于指导医师治疗。培训超声评估组医师学习和掌握2016 年指南[4]推荐的超声心动图的LVFP 综合算法。评估方法如下：首先评估二尖瓣流速E 峰（E）和A 峰（A），并确定不需要其他额外数据就可以判定LVFP 是否升高的两组，即E/A 比值≤0.8 且E ≤50 cm/s 的患者为LVFP 正常，以及E/A 比值≥2 的患者为LVFP 升高。然后对不属于这两组的情况，继续通过E/e’（平均二尖瓣环e’速度）比值＞14、峰值三尖瓣反流速度＞2.8 m/s、左心房最大容积指数＞34 ml/m2进行判定，其中两者为阳性即为LVFP 升高，两者为阴性即为LVFP 正常，否则为不能判定，记录基线LVFP升高的患者。

研究终点：主要终点是随访期间因HF 紧急就诊或再入院复合终点事件。次要终点是随访期间因HF 紧急就诊、因HF 再入院、全因死亡、N 末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平。安全性终点为随访90 d 时的肾功能恶化（WRF），即血肌酐升高较基线≥26.5 μmol/L。因HF 紧急就诊是指因为HF 恶化的症状或体征、未经研究医师医嘱前往急诊或门诊采用静脉利尿剂治疗或增加口服利尿剂剂量，诊疗时间＜24 h。因HF 再入院是指因为HF 恶化住院治疗＞24 h。

统计学方法：研究采用SPSS 21.0 软件进行统计分析。分类变量以例（百分比）表示，正态分布的连续变量以均数±标准差表示，非正态分布的连续变量表示为中位数（P25，P75）。组间差异采用卡方检验、t检验或Wilcoxon 检验。使用Kaplan-Meier 生存分析对疗效终点的时间进行评估。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料比较（表1）

表1 两组患者基线临床资料比较[例(%)]

排除未获得有效超声心动图参数及随访资料不全患者6 例，最终121 例纳入本研究，其中超声评估组58 例、常规评估组63 例。两组患者在基线特征方面，除心率超声评估组显著高于常规评估组（P＜0.05）外，其他指标差异均无统计学意义（P均＞0.05）。基线时充血阳性体征的患者不足1/4（常规评估组有肺部湿啰音者占25.4%、双下肢水肿者占23.8%；超声评估组有肺部湿啰音者占13.8%、双下肢水肿者占15.5%），而LVFP 升高的患者约占一半（常规评估组和超声评估组LVFP 升高的患者分别占52.3%和50.0%）。

2.2 两组患者随访期间利尿剂治疗和临床预后情况（表2）

表2 两组患者随访期间利尿剂治疗和临床预后情况[例(%),]

表2 两组患者随访期间利尿剂治疗和临床预后情况[例(%),]

注：WRF：肾功能恶化；HF：心力衰竭；NT-proBNP：N 末端B 型利钠肽原。*：换算为与呋塞米20 mg 等量进行计算，托拉塞米10 mg 等量为呋塞米20 mg；△：以中位数(P25，P75)表示

随访期间，袢利尿剂的使用在超声评估组较常规评估组人数更多（P＜0.05）、剂量调整频次更多（P＜0.05），两组平均剂量差异无统计学意义（P＞0.05）。WRF 患者比例在两组间差异无统计学意义（P=0.826）。基线LVFP 升高患者袢利尿剂平均剂量在超声评估组较常规评估组更大（P＜0.05），而其WRF 患者比例并未增加（13.8% vs.15.2%，P=0.793）。因HF 紧急就诊或再入院的发生率在超声评估组较常规评估组显著降低（P＜0.05），其中因HF 紧急就诊率也明显降低（P＜0.05），而因HF 再入院率（P=0.875）和全因死亡率（P=0.882）在两组间差异无统计学意义。次要终点：中位NT-proBNP 水平在超声评估组和常规评估组间差异无统计学意义（P=0.112）。

2.3 因HF 紧急就诊或再入院、因HF 紧急就诊患者的Kaplan-Meier 生存分析（图1）

图1 因心力衰竭紧急就诊或再入院（1A）、因心力衰竭紧急就诊（1B）患者的Kaplan-Meier 生存曲线

Kaplan-Meier 生存分析进一步证实，主要终点因HF 紧急就诊或再入院的发生率在超声评估组明显低于常规评估组（HR=0.402，95%CI：0.174～0.929，P=0.033），且其差异主要来自次要终点因HF紧急就诊发生率（HR=0.324，95%CI：0.114～0.925，P=0.035）。

3 讨论

近年来HF 患者高死亡风险备受关注，而同样沉重的是高再入院率[9]，既往研究表明CHF 患者出院后30 d 再入院率可达20%[10]，再入院率与死亡率呈正相关，预防再入院已被公认为CHF 管理首要目标。超过90%的CHF 住院是由于LVFP 升高和液体超负荷，并常伴随B 型利钠肽（BNP）合成和分泌的增加。因此，CHF 患者随访时密切监测充血指标和征象，可识别高危失代偿患者以期改善预后。

传统的临床充血评估和生物标志物BNP 广泛应用于日常的临床实践，具有重要指导价值，但仍存在诸多不足。充血的症状和体征是心脏充盈压增加后血管外液蓄积的结果，是临床常用评估手段。然而，呼吸困难的灵敏度和特异度仅为50%和73%、双下肢水肿为94%和10%，最常用的肺部啰音灵敏度仅为13%，在失代偿早期和慢性肺静脉充血时均不灵敏[2,11]。研究提示42%的CHF患者在PCWP ≥22 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时仍缺乏症状和体征、表现沉默，直至恶化住院。虽X 线胸片能识别肺淤血，但20%的充血患者检查正常。本研究中，基线时充血症状和体征阳性的患者比例仅为1/4，而超声心动图评估的LVFP升高的比例约占一半，进一步证实传统手段的不足。新的诊断手段生物标志物BNP 应运而生[2]，其在LVFP 增加和室壁应力增加时合成和分泌明显增加，2021 ESC 指南推荐其作为HF 的重要诊断标准之一[8]，且在大量研究中被证明与CHF 预后相关[12]，但BNP 用于指导HF 治疗的现有研究尚未得出一致结论，其最大局限性在于研究预设的固定BNP 截点并不能反映个体化治疗靶目标。BNP 具有较复杂的生物多样性、特异度较差，如受肾功能不全、感染、冠状动脉缺血、肥胖等因素干扰，且其分泌除受充盈压的影响外，还受左心室后负荷的影响，由此利尿剂及降低后负荷的CHF 二级预防药物均能调控其水平。本研究即使在主要终点上获得差异，但次要终点NT-proBNP在两组间仍未体现差异，一方面可能与样本量有关，另一方面也可能和BNP 所受到的以上诸多影响因素有关。因此，可能只有寻求个体化的BNP水平才能将其用于指导治疗[13]。

基于以上局限性，本研究着眼探讨新的临床评估手段。LVFP 升高是肺淤血临床表现前的亚临床充血状态，既往研究表明，根据CardioMEM 测量的肺动脉压调整HF 患者的利尿剂能有效使再入院率降低24%，死亡率降低30%[3]。虽然心导管检查测定PCWP 是准确获得LVFP 的金标准，但其有创性操作限制其广泛使用。超声心动图以其便捷的可及性和独特的血流测定具有极大的发挥空间。由于不同多普勒变量反映不同压力变化，既往采用不同替代指标的研究准确性尚不满意[14]。2016 年ASE/EACVI 推出指南评估LVFP[15]，随后与金标准的一致性得到验证，诊断PCWP 升高，准确率87%[5]，推荐用于HF 诊断[6]。虽然已有相关研究采用不同多普勒参数提示超声心动图用于指导HF 治疗有效性更优，但至今尚无研究采用最新指南标准进行评估。本研究采用最新无创LVFP 算法指导HF 患者利尿剂使用，发现超声心动图评估LVFP 指导下，患者因HF 紧急就诊或再入院复合终点事件明显减少，且主要来自因HF 紧急就诊的减少。

袢利尿剂是HF 基础治疗方法之一，虽不影响预后，但ASCEND-HF 研究证实其使用的重要性[16]。然而长期大剂量使用袢利尿剂可能导致或加剧WRF，影响长期预后[17]。本研究采用LVFP 指导袢利尿剂的剂量调整，以期在及时清除左心的亚临床充血同时，也避免过度的袢利尿剂使用带来WRF风险。研究发现两组患者在袢利尿剂的平均使用剂量上无差异，但超声评估组有更高比例患者使用利尿剂、有更高比例的利尿剂调整次数，说明LVFP指导下能更为及时的发现左心充血并加用或加量利尿剂；另外，超声评估组中LVFP 升高患者袢利尿剂使用剂量更高，而更高剂量并未造成更明显的WRF，说明LVFP 指导下能更为及时的减量利尿剂，以维护肾功能。

本研究发现，在CHF 患者门诊随访中，超声心动图评估LVFP 指导利尿剂的使用能显著降低因HF紧急就诊或再入院主要复合终点事件，差异主要来自因HF 紧急就诊；无创LVFP 指导下LVFP 升高的患者袢利尿剂使用剂量更大，但未增加WRF 风险。本研究局限性主要在于研究为单中心小样本研究，但入选患者的标准相对宽泛，可适用于较广泛的人群；其次，本研究中的超声心动图操作者均为单人，可能存在一定偏倚；第三，LVFP 主要用于左心室容量状态的评估，如若患者为右心衰竭，可能缺乏肺淤血等左心相关征象，因此LVFP 评估是综合诊断的方法之一，不能替代临床医师的判断。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突