卵巢储备功能降低与女性生育力保存

刁飞扬

随着婚育年龄的推迟、医学技术的进步和女性保存自身生育能力意识的提升，女性生育力保存的社会需求日益增加，推动了该项技术在更广泛范围内的讨论和进步，目前已经形成涉及内科、外科、妇产科、肿瘤科、放疗、生殖内分泌、遗传、护理、心理、法律以及伦理等多学科合作的研究领域，这有利于形成面向患者的评估全面、诊治个体化的研究范式[1-3]。

目前女性生育力保存的主要适应证包括：① 恶性肿瘤：育龄期及育龄前期女性发病率较高的恶性肿瘤，包括乳腺癌、宫颈癌、肾癌、骨肉瘤及白血病等；② 严重的自身免疫性疾病：例如严重的系统性红斑狼疮、克罗恩病；③ 造血干细胞移植相关疾病：例如重度的β地中海贫血、重型再生障碍性贫血等；④ 早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)倾向性疾病：例如嵌合型特纳综合征、手术后复发的双侧卵巢子宫内膜异位囊肿等[4]。已成熟的女性生育力保存技术包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、未成熟卵母细胞体外成熟。卵巢组织冷冻技术在美国等一些国家已经不再作为实验性技术开展。而人造卵巢技术、卵泡体外培养、干细胞技术等前沿技术，尚处于实验研究阶段[5]。

从女性生育力保存的适应证和技术手段可以看出，在临床实践中最首要的任务是明确哪些疾病及其治疗措施可能导致卵巢储备功能降低，使得女性在不同学科就诊时可以得到及时的生育力保存咨询服务，并在多学科会诊支持下实施最有效的生育力保存临床实践。

1 卵巢储备功能降低的分类和评价指标

卵巢储备功能降低根据严重程度可以分为：① 卵巢储备功能减退：抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.3 ng/mL，窦卵泡数(antral follicle count，AFC)<5～7枚；② POI：两次基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)>20 IU/L。

在卵巢储备功能评估指标中，AMH较传统指标凸显其优越性。AMH属于转化生长因子家族成员，是卵巢内窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞所分泌的一种糖蛋白，随着对其作用机制的不断深入了解，认为其不但是手术和放化疗前后预测生育功能损伤和动态评估卵巢储备功能的重要指标，还可能作为放化疗中卵巢储备功能的保护剂[6-7]。

2 可导致卵巢储备功能降低需行生育力保存的疾病

可能导致特定女性人群面临卵巢储备功能降低高发风险的疾病包括：嵌合型特纳综合征等遗传性POI患者，由特殊机制导致POI的疾病如半乳糖血症、重症地中海贫血、重度/复发性卵巢子宫内膜异位囊肿及其他卵巢非恶性肿瘤，以及手术、放化疗等医源性原因导致POI的疾病如乳腺癌、恶性血液系统肿瘤、自身免疫性疾病等。

2.1 特纳氏综合征

特纳氏综合征包括X单体型、X嵌合型以及X结构异常型，约30%的嵌合型或结构异常型患者有一定的卵巢储备功能，10%～20%有正常或延迟的青春期，但绝大多数在青春期末丢失几乎全部的原始卵母细胞[8]。需要关注的是45,X/46,XX 和45,X/47,XXX嵌合型特纳氏综合征患者，具有较轻的临床表型，77%可测到AMH，50%～60%可自发初潮，但其卵巢储备随年龄进行性下降，一旦确诊，应及早进行生育力保存咨询，青春期启动前后是最关键的实施节点[9-10]。① 青春期前生育力保存的唯一手段是卵巢组织冻存(结合未成熟卵母细胞体外成熟技术)，但目前缺乏移植冻存卵巢组织后妊娠的数据，卵巢组织冻存的最佳时机仍存在争议。② >13岁、已初潮、FSH<20 U/L、具备一定卵巢储备的青春期患者，尽早行药物促排卵+卵母细胞玻璃化冷冻。目前尚无使用冻卵获得妊娠的报道，多少枚卵母细胞能够获得一个活产尚无循证医学证据。③ 进入生育期但卵巢储备已显著下降的患者，可自然周期累积卵母细胞行玻璃化冻存。需要排除疾病相关的严重心血管发育异常等产科禁忌，自然妊娠者应行产前诊断。

2.2 半乳糖血症

半乳糖血症是常染色体隐性遗传性疾病，目前证据显示限制半乳糖的摄入并不能阻止女性患者卵巢功能进行性衰退，<13岁的半乳糖血症患者有77%出现POI，提示青春期前生育力保存迫在眉睫，卵巢组织冻存是主要方法[11]。也有报道某些半乳糖血症患者卵巢内存在原始卵泡，未避孕12个月的自然妊娠率可以达到28%，远高于一般POI患者的5%～10%，提示对未行生育力保存的半乳糖血症患者应积极帮助其尽早受孕[12]。目前难点在于：① 全世界自然妊娠仅50例左右，尚无通过卵巢组织冻存获得妊娠的报道，也无可靠的指标评估必须在青春期前行卵巢组织冻存的人群；② 青春期前移植卵巢组织可激发青春期发育，但不能排除移植后卵巢再次出现储备快速丢失，选择在移植后多长时间开始助孕治疗有待进一步的数据支持[13]。

2.3 重型地中海贫血

对重型地中海贫血而言，除了造血干细胞移植前预处理化疗药物带来的POI风险外，其诱发POI的重要病因还包括该疾病会导致卵巢局部铁过负荷，进一步诱发卵巢局部氧化应激水平异常升高，可导致至少50%的患者出现低促性腺激素型POI，其特征性的表现包括青春期发育延迟、FSH/促黄体生成素/雌二醇降低、AMH分泌减少[14]。对此类患者而言，卵母细胞玻璃化冷冻和卵巢组织冻存是其主要的生育力保存方法。

2.4 卵巢子宫内膜异位囊肿

卵巢子宫内膜异位囊肿自身对卵巢局部的病理损害，不恰当的手术时机和方法均可对卵巢储备造成严重损伤，特别是重度、复发、双侧卵巢子宫内膜异位囊肿患者，是POI的高危人群。生殖医学专家提前介入进行生育力保存和助孕咨询十分重要：建议子宫内膜异位囊肿患者手术前进行生育力评估，手术时机应配合生育计划，一生只做一次手术，术中注意卵巢功能保护。如果患者符合以下条件需在术前行生育力保存：① 本次需行双侧卵巢异位囊肿手术；② 本次行单侧卵巢异位囊肿手术但对侧卵巢曾行手术；③ 有多次卵巢手术史；④ 有多次卵巢手术风险。如果不符合以上条件但AMH低下或虽然AMH正常且≥37岁，也建议行生育力保存。其生育力保存方式包括胚胎冻存、卵母细胞冻存和卵巢组织冻存[15]。内异症患者卵母细胞冻存和卵巢组织冻存已报告数10例，但目前尚无复苏后受精和移植后妊娠的数据[16]。

2.5 其他医源性疾病

2.5.1 乳腺癌化疗相关的卵巢早衰 乳腺癌化疗相关的卵巢早衰风险与年龄、体质量指数、化疗方案等因素有关，POI风险程度和治疗方案详见下页表1。与年龄<30 岁的女性相比，>30岁的患者化疗后发生POI的风险更高。对于雌激素受体和/或孕激素受体阳性的乳腺癌患者，可实施卵巢组织冷冻，不建议实施卵巢刺激后卵母细胞冷冻，如果需要进行卵巢刺激，可应用芳香化酶抑制剂促排卵和促性腺激素释放激素激动剂扳机；对于雌激素受体和/或孕激素受体阴性的乳腺癌患者，卵巢刺激后卵子冷冻和卵巢组织冷冻均是可供选择的生育力保存措施。化疗前间隔时间>2周者，可进行卵巢刺激后卵母细胞冷冻。如果距离化疗时间不足2周，应行卵巢组织冷冻保存。BRCA1/2突变的乳腺癌患者，实施卵巢组织冷冻，建议在卵巢移植及完成生育后切除移植的卵巢组织；Ⅳ期乳腺癌患者不建议进行卵巢组织冷冻[5]。

表1 常见性腺毒性化疗药物及POI风险(引自《女性生育力保存临床实践中国专家共识》)

2.5.2 恶性血液系统疾病 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的多种化疗方案和卵巢局部的放疗存在POI高风险。霍奇金淋巴瘤患者优先考虑卵巢组织冷冻，如果时间充足可联合进行卵母细胞冷冻。高级别的非霍奇金淋巴瘤不建议进行卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻；低级别的非霍奇金淋巴瘤可根据患者具体情况选择卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻。拟行盆腔放疗患者还可行卵巢移位术[17]。对重度再生障碍性贫血、地中海贫血、骨髓增生异常综合征等POI高风险人群而言，根治疾病的唯一方案是全身照射或者高剂量烷化剂化疗后造血干细胞移植，也需要在化疗前进行生育力保存咨询。

2.5.3 自身免疫性疾病 严重的自身免疫性疾病除了本身对卵巢功能存在损害外，环磷酰胺、雷公藤、非甾体类消炎药等药物的长期使用也显著降低生育能力。常见的需要应用环磷酰胺的自身免疫性疾病主要包括：风湿性疾病(系统性红斑狼疮、干燥综合征、系统性血管炎、系统性硬化症、炎性肌病)、多发性硬化症、免疫性血小板减少症、获得性血友病及自身免疫性溶血性贫血等。其生育力保存方式包括胚胎冻存、卵母细胞冻存和卵巢组织冻存[18]。

3 不明原因或非恶性疾病所致卵巢储备功能降低患者的生育力保存

已经诊断卵巢储备功能降低，但没有发现明确致病因素或者存在非恶性疾病的女性，其保存生育力的要求存在灰色地带，需要根据患者年龄、婚育史和生育要求综合评估。在咨询时充分告知获卵困难及后继生育结局缺乏高等级循证医学证据等难点。目前最具争议的是这类患者中的未婚女性。因为存在已经诊断的卵巢储备功能降低，因此不同于非医疗原因的卵母细胞冷冻[19-20]，但是为未婚女性进行生育力保存与我国《人类辅助生殖技术规范》中“禁止给单身妇女实施人类辅助生殖技术”的伦理原则相悖。2018年我国专家学者撰文，建议在严格掌握指征的情况下，有限开放卵母细胞冷冻作为年龄相关的“生育力损伤风险”的一种预防性医疗措施[21]。

4 结语

伴随着对卵泡发育、衰老机制理解的逐步加深，得力于医学技术的持续进步,借助多学科的通力合作，及时评估卵巢储备功能降低的可能风险，遵循有利于患者、知情同意、保密、伦理监督及非商业化的伦理原则，采取有效的生育力保存措施，能更好地为女性生殖健康服务。同时也期待特殊女性群体的生育力保存需求，将来能在辅助生殖医学专家以及相关学科专家、法律工作者、伦理专家及群众代表的充分论证下得到考虑和规范。