18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/CT 对T1～2期非小细胞肺癌隐匿性淋巴结转移的诊断价值

刘佳，黄颖，廖恺，程刚

重庆医科大学附属第一医院核医学科，重庆 400042

肺癌是全球肿瘤患者死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最为常见的肺癌病理类型，15%～20%为早期（T1～2N0M0期）[1]。NSCLC 侵袭性强，易较早发生淋巴结转移，准确的淋巴结分期不仅影响治疗方案的选择，对预后也至关重要。根治性手术（肺叶切除术+系统性淋巴结清扫术）是治疗早期NSCLC 的常规术式，为了保留更多的肺组织，减少术后并发症，越来越多的淋巴结阴性NSCLC患者采取局部肺叶切除术（楔形切除术或肺段切除术）和选择性淋巴结清扫术治疗。研究表明，早期NSCLC行肺段切除术与肺叶切除术比较，在预后方面无明显差异[2]，但若存在淋巴结转移则必须进行根治性手术。早期NSCLC 的N分期同时也是肿瘤内科精准治疗关注的重点。但由于少数患者存在隐匿性淋巴结转移（occult lymph node metastasis，OLM）未被检出，导致治疗方案的选择过于乐观。OLM指术前未检出可疑淋巴结，术后病理发现淋巴结转移。所以，找到一种能够准确检查出NSCLC患者OLM的方法十分必要。纵隔淋巴结诊断的金标准是通过侵入性方法进行活检[3]，但存在患者抗拒或并发症发生风险，具有一定的局限性。在非侵入性检查中，正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT将解剖结构与功能显像相融合，相比其他影像学技术在诊断淋巴结分期方面具有很大优势。异质性是恶性肿瘤的一个重要特征，在PET/CT 扫描时，肿瘤代谢异质因子（heterogeneity factor，HF）可以用来反映肿瘤内异质性。本研究旨在通过回顾性分析125 例经18F-脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）PET/CT诊断为无淋巴结转移的T1～2期NSCLC患者的临床资料及图像特征，测定肿瘤原发灶最大径以及18F-FDG PET/CT代谢相关参数，包括最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）、HF，探究18FFDG PET/CT 图 像 特 征 与 代 谢 相 关 参 数 对T1～2期NSCLC OLM 的诊断价值，为患者治疗方案的选择提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016 年10 月至2021 年12 月在重庆医科大学附属第一医院经手术病理诊断为NSCLC 并在术前行18F-FDG PET/CT 检查患者的病历资料。纳入标准：①肺癌的原发灶评估及淋巴结分组参照国际肺癌研究协会第8 版TNM 分期[4]，PET/CT 检查示肺内单发实性结节病灶，原发灶最大径1.0～5.0 cm，CT 测得淋巴结短轴直径小于10 mm，淋巴结FDG 摄取为阴性；②病理结果为NSCLC；③接受PET/CT 检查及术前未行肿瘤相关治疗；④接受手术时间不超过PET/CT 检查后3 周。排除标准：①病灶界限不清或有其他肿瘤病史；②有远处转移；③有NSCLC 以外的组织学表现。根据纳入、排除标准，共纳入125 例NSCLC 患者，其中男性73例，女性52 例；腺癌107 例，鳞状细胞癌18 例。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检查方法

1.2.1 图像获取 采用Philips Gemini TF 6418F-FDG PET/CT 进行检查。18F-FDG 由回旋加速器生产，放化纯度＞95%。检查前患者空腹至少6 h，空腹血糖≤9.0 mmol/L。18F-FDG 注射剂量为3.70～5.55 MBq/kg，扫描范围为从颅顶至股骨上段。CT参数：电流100 mA，电压120 kV，层厚4.0 mm；PET参数：4D 采集，层厚4.0 mm，头颈部每床位5 min，头颈部以下每床位3 min。

1.2.2 图像分析 由2 名专业的PET/CT 医师对图像进行分析，在CT 横断位肺窗图像上，肿瘤原发灶大小以病灶最大直径表示。阈值为SUVmax=2.5，在PET/CT 融合图像上自动勾画原发灶感兴趣区，再按原发灶轮廓逐层进行手动修改。由机器自动测量感兴趣区的SUVmax、SUVmean、MTV、TLG。通过线性回归求出每个病灶SUVmax的40%～80%的体积阈值函数的导数（dV/dT）[5-6]，其导数的绝对值即为HF值。研究报道，＜40%的值代表过多的正常组织背景，而＞80%的值受部分容积效应影响，故舍去[7-8]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件分析数据，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；影响因素分析采用Logistic 回归分析；通过MedCalc 软件绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，比较各曲线的诊断效能，确定最佳截断值；采用GraphPad Prism 7 软件统计HF 值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

将125 例NSCLC 患者根据术后病理结果显示是否发生OLM 分为OLM 阴性组（n=94）与OLM 阳性组（n=31）。两组患者年龄、性别、原发灶部位、病理类型、T 分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；OLM 阴性组患者原发灶最大径小于OLM阳性组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 OLM 阴性组与OLM 阳性组患者临床特征的比较

2.2 18F-FDG PET/CT 代谢相关参数的比较

OLM 阴性组患者SUVmax、SUVmean、MTV、TLG、HF 值均低于OLM 阳性组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 OLM 阴性组与OLM 阳性组患者18F-FDG PET/CT 代谢相关参数的比较

2.3 ROC 曲线分析

ROC 曲线分析显示，原发灶最大径、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 预测T1～2期NSCLC OLM的最佳截断值分别为2.10、7.42、3.97、4.99、19.31 和0.13。TLG 有 最 高 的AUC 值，其 预 测T1～2期NSCLC OLM 的灵敏度为70.97%，特异度为79.79%。（图1、表3）

表3 原发灶最大径及各代谢相关参数预测OLM 的价值分析

图1 原发灶最大径及各代谢相关参数预测OLM的ROC曲线

2.4 OLM 影响因素的单因素和多因素分析

分别以ROC 曲线最佳截断值对各因素进行分组，单因素分析发现原发灶最大径＞2.10 cm、SUVmax＞7.42、SUVmean＞3.97、MTV＞4.99、TLG＞19.31 和HF＞0.13 均可能与OLM 有关（P＜0.05）。对原发灶最大径、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 进行多重共线性诊断，分析发现MTV 与TLG存在共线性，TLG 是由MTV 和SUVmean的乘积计算而来，同时反映了肿瘤的代谢体积和葡萄糖代谢水平，较MTV 包含更多信息，故将其纳入多因素分析，舍去MTV。多因素分析显示，TLG＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 险 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05）。（表4）

表4 OLM 影响因素的单因素和多因素分析

3 讨论

肺癌的发病率和病死率均较高，其侵袭性强，易较早发生转移，而淋巴结转移是主要途径之一。NSCLC 发生OLM 的概率为14%～19%[9-10]。准确判断NSCLC 患者是否发生淋巴结转移，不仅决定着患者的临床分期，对其治疗决策以及预后也至关重要。与传统显像模式相比，PET/CT 同时提供了肿瘤的形态学特征和分子水平的代谢信息，有利于肺癌的分期和治疗。有研究报道，NSCLC病理类型、分化程度、原发灶位置、形态大小等均是OLM 的危险因素[11]。Liu 等[12]的研究结果显示，PET/CT 原发灶代谢参数能够反映肿瘤生物学侵袭性，较高的代谢参数往往提示着较差的预后。

本研究探讨了病灶最大径为1.0～5.0 cm且表现为单发实性结节的NSCLC18F-FDG PET/CT 代谢相关参数与OLM 之间的关系，发现OLM 阳性组患者的所有代谢相关参数均高于OLM 阴性组。同时，单因素分析发现原发灶最大径、SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 和HF 均可能与OLM 有关（P＜0.05）。多 因 素 分 析 结 果 显 示，TLG ＞19.31 是T1～2期NSCLC OLM 的 危 险 因 素（OR=4.429，95%CI：1.200～16.344，P＜0.05），TLG 的ROC 曲线AUC 为0.80。在既往研究中，TLG 不是预测OLM 的独立危险因素，与本研究结论不同。Park 等[13]通过对139 例直径＜3 cm 的周围型NSCLC 的代谢参数进行分析，得出MTV 是OLM 的独立危险因素，且通过ROC 曲线分析，MTV 预测OLM 的AUC 较TLG高（0.783vs0.775），是更好的预测指标。Lebioda等[14]对70 例T1～4期NSCLC 患者的分析显示，MTV是预测OLM 的独立危险因素，而TLG 则不是。还有一项研究纳入了244 例肺癌原发灶最大径1.0～3.0 cm 的周围型NSCLC 患者，结果表明TLG 虽然不是OLM 的独立危险因素，但是其P值很接近0.05[15]。以上结果差异可能是由于纳入病例的T 分期不同、代谢参数数据的处理方式不同或研究多为单中心样本等原因所致。本研究纳入的病灶最大径为1.0～5.0 cm 且表现为单发实性结节的NSCLC，且在进行Logistic 分析前通过最佳截断值对代谢相关参数进行了分组。TLG 是基于SUVmean所获得的数据，而SUVmean受到多种因素的影响，这可能是TLG 预测OLM 的局限性。Ouyang 等[16]对TLG 进行标准化，其计算公式为TLGsur=MTV×（肿瘤SUVmean/血液SUVmean），分析得出与其他PET 参数相比，TLGsur是肺腺癌OLM 最有力的预测因素，其AUC 值最大。TLG 预测NSCLC 患者OLM 的价值仍需大样本的研究进一步验证。

肿瘤内异质性代表肿瘤细胞亚群的共存，主要表现为不同肿瘤细胞的生长速度和侵袭能力不同，是恶性肿瘤共同的特征[17]。本研究结果显示，OLM 阳性组患者HF 值高于OLM 阴性组，单因素Logistic 分析发现HF 与OLM 可能有关（P＜0.05），但多因素Logistic 分析发现HF 不是T1～2期NSCLC OLM 的独立危险因素。Ouyang[18]等通过分析215例NSCLC 患者的代谢参数发现，肺鳞状细胞癌患者HF 值高于肺腺癌（P＜0.05），HF 能够有效预测肺鳞状细胞癌患者OLM，灵敏度和特异度分别为88.9%和61.1%，而HF 不是肺腺癌患者OLM 的独立危险因素。该研究表明，不同的组织学特征和生物学行为决定了不同的代谢特征。然而，因为本研究纳入的肺鳞状细胞癌患者占比较少，没有对NSCLC 患者进行病理学分层。此外，HF 是由体积代谢参数计算得出，与肿瘤体积之间存在着相关性。本研究纳入了T1～2期的NSCLC 患者，但是T1期患者占大多数（71.2%），没有体现出较高的异质性。后期拟扩大样本量对NSCLC 患者进行病理分层和T 分期分层分别进行研究。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，患者相对较少，存在一些偏倚。第二，考虑到部分容积效应，未纳入原发灶最大径＜1.0 cm 的病例。第三，本研究未对NSCLC 患者进行病理分层和T 分期分层，后续将增加样本量分别研究。最后，本研究未将PET/CT 代谢相关参数与其他可能导致OLM 的危险因素相结合构建模型进行预测，如胸膜浸润和癌胚抗原。因此，还需要进一步设计前瞻性研究来证实目前的结果。

综上所述，肿瘤原发灶18F-FDG PET/CT代谢相关参数对预测T1～2期NSCLC 患者OLM 具有一定价值。其中，TLG 是OLM 的独立预测因子，当肿瘤原发灶TLG＞19.31 时，应重点评估患者是否存在淋巴结转移，有助于临床医师选择最佳治疗方案。