颈动脉斑块内新生血管与PCI术后患者再次血运重建具有相关性

动脉粥样硬化性疾病（AS）是一种全身的慢性疾病，可以同时累及冠状动脉、脑动脉、主动脉、外周动脉等，冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）是其最常见的形式之一。经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）是CAD临床最常见的再血管化治疗手段，但CAD的治疗是长期的过程，PCI术后的临床事件与手术并发症、靶病变再狭窄、冠状动脉树中其他非靶病变的快速进展相关，需要定期的随访复查。目前临床针对PCI术后患者的随访手段有各自的局限性，冠状动脉造影（CAG）有创且费用高，CT冠状动脉造影（CCTA）无创，但由于金属伪影的影响、放射剂量的担心、心律的要求及碘对比剂的使用，难以广泛推广；血管内超声（IVUS）和光学相干成像（OCT）等可以准确评估冠脉病变进展及斑块稳定性，但因其有创性及高昂费用，临床极少应用。寻找一种无创、准确、便捷、可重复的检查方法，对PCI术后患者进行定期随访，是临床亟待解决的问题。

颈动脉位置表浅，是观察全身AS的敏感窗口，研究证实超声检测的颈动脉斑块与CAD的发生发展紧密相关。斑块内新生血管（IPN）是易损斑块的主要病理学特征之一，而易损斑块导致斑块破裂或血栓形成引起的缺血事件表明斑块的不稳定性及进展与IPN的密度显著相关。研究表明，颈动脉超声造影（CEUS）检测的IPN与无症状脑卒中有显著的相关性，是1月内脑卒中患者再发事件的独立预测因子，可以预测冠脉疾病和心血管事件的发生。既往已有以再发脑卒中为研究终点的相关研究，然而关于IPN与PCI术后再发血运重建之间关系的相关研究尚未见报道。本研究旨在应用CEUS评价PCI术后患者的颈动脉IPN，探讨其与再次血运重建的相关性及诊断效能。

1 资料和方法

1.1 研究对象及分组

选取2020年9月～2021年10月于我院随访的PCI术后患者105例，所有患者均建议行CCTA、CEUS检查。根据CCTA的判读结果，怀疑支架内再狭窄（ISR）≥50%以上、非靶病变快速进展或CCTA评估支架受限的患者均进一步接受冠脉造影检查，根据PCI术后患者是否接受再次血运重建分为再次血运重建组（REV）和非再次血运重建组（N-REV）。纳入标准：年龄18～80岁；既往行PCI术≥12个月；灰阶超声提示颈动脉、右侧锁骨下动脉起始部斑块［内膜中层厚度（IMT）≥1.5 mm］；签署CEUS知情同情书。排除标准：心源性栓塞或其他非动脉粥样硬化所致脑卒中患者；近期发生的心肌梗死（＜1月）；明显肝、肾、心及肺功能衰竭者；正参加其它临床试验的患者；存在严重意识障碍或躁动不安无法配合检查者；对造影剂过敏者；妊娠。本研究经解放军总医院伦理委员会审查通过（伦理批号：S2021-678-01），所有入选患者均签署了解放军总医院伦理委员会核准的知情同意书。

1.2 常规超声及超声造影检查方法

使用Mindray Resona 7 及采用西门子SIEMENS ACUSON S2000型彩色多普勒超声诊断仪，线阵探头频率3～11 MHz及4～9 MHz。患者取仰卧位，将头转向对侧，尽量放松颈部肌肉，常规超声分别扫查双侧颈动脉、右侧锁骨下动脉起始部，自下向上依次扫查右侧锁骨下动脉起始部、颈总动脉、颈内动脉及颈外动脉，测量斑块最大长度及厚度。CEUS 检查采用低机械指数（0.08～0.12），超声造影剂为SonoVue（Bracco）冻干粉剂，将其与0.9%的氯化钠溶液5.0 mL配置成微泡混悬液，人工振荡摇匀。清晰显示靶斑块后，经外周静脉团注造影剂1.0 mL，随后注入0.9%的氯化钠溶液5.0 mL冲管，推注造影剂的同时开始启动计时器，在颈动脉长轴切面、短轴切面动态连续观察，必要时再次追加0.8 mL造影剂并使用0.9%的氯化钠溶液5.0 mL冲管，观察并采集动态造影过程，储存超声造影动态图像。当探及到多个斑块时，选择厚度最大者进行分析。超声造影评分标准：CEUS观察斑块表面形态及IPN，根据中国超声造影临床应用指南推荐评分。IPN 0分：斑块无增强；IPN 1分：斑块内有点状增强；IPN 2分：介于0分和3分之间，可见点状及1-2条短线样增强；IPN 3分：斑块内可见线状增强，可贯穿或大部分贯穿斑块，或有血液流动征；以上标准与国际标准相符；最大斑块厚度（MPH）、长度：利用常规超声选取两侧颈动脉或右侧锁骨下动脉起始部的最大斑块，测量其厚度、长度。

1.3 重复性检验及盲法

超声造影的结果分别由2位医师独立重复判定，超声造影医师与心脏介入医师之间不知情。

“综合所得是一项涉及整个征管模式上改进的问题，哪些要计入综合所得，为何计入综合所得？这些都需要考虑。而且还涉及到对应的群体利益的问题，以及汇算清缴、申报核对等问题，这也是改革迟迟没有推进的原因。”刘剑文向记者表示。

1.4 研究终点

REV组颈动脉斑块长度、MPH、IPN均高于N-REV组，单因素logistic回归结果表明斑块长度、MPH是PCI术后再次血运重建的影响因素，而多因素logistic回归提示其并不是PCI术后再次血运重建的独立危险因素，但IPN是PCI术后再次血运重建的独立危险因素，进一步说明IPN与PCI术后再次血运重建之间的相关性。既往研究发现，IPN反映的斑块易损性和冠状动脉病变的严重程度显著相关。这与本研究针对PCI术后患者再次血运重建的结果相一致，颈动脉易损斑块与冠脉病变进展导致再次血运重建具有一定的相关性。既往研究表明，PCI术后＜1年患者发生的心血管事件以支架内血栓为主，PCI术后＞1年发生的心血管事件以新生动脉粥样硬化为主要机制。因此本研究排除PCI术后＜1年的冠心病患者，同时logistic 回归结果表明术后时间是PCI术后患者发生再次血运重建的独立危险因素，进一步验证动脉粥样硬化是随着时间进展，定期随访复查对PCI术后患者非常重要。

1.5 统计学分析

以IPN=1.5为截断值（约登指数最大值=0.625，此时对应的灵敏度、特异度分别为74%，89%），预测PCI术后患者发生再次血运重建的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为74%、89%、69%、91%，相应的AUC=0.848（95%：0.763～0.932，＜0.001，图2、3）。

2 结果

2.1 一般结果

REV组斑块长度、MPH、aIPN高于N-REV组（＜0.05）。组间IPN 评分差异有统计学意义，REV 组中IPN 0分、IPN 1分少于N-REV组，REV组中IPN 2分多于N-REV组（表2）。

2.2 两组间CEUS参数比较

选取105例患者，均未发生次要终点事件，1例患者CEUS后出现恶心症状，考虑造影剂过敏可能。REV组27例，N-REV组78例，组间性别、年龄、高血压病、糖尿病、陈旧心梗、吸烟史、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、早发冠心病家族史等均无统计学差异，而组间术后时间的差异有统计学意义（表1）。

④货运车辆服务比较先进，使用ATMS、ATIS等技术实时和动态监测车辆的位置，便可以对其进行定位，实现车辆运行的引导，对货物信息进行识别；

2.3 PCI术后患者再次血运重建的危险因素

在单因素logistic 回归分析中，术后时间、MPH、IPN 是PCI 术后患者再次血运重建的影响因素（＜0.05）。将上述有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析中，术后时间、IPN是PCI术后患者再次血运重建的独立危险因素（＜0.05，表3）。

2.4 诊断效能

采用统计学软件SPSS 22.0分析本研究数据，正态分布的计量资料表示为均数±标准差，组间比较采用独立样本检验。计数资料表示为例（%），组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。绘制受试者工作特征（ROC）曲线描述CEUS指标预测PCI术后患者再次血运重建的诊断效能，计算曲线下面积（AUC）、95%置信区间（CI）、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。通过（灵敏度+特异度－1）所得到的约登指数达到最大值时，选取最佳截断值。分别应用单因素和多因素logistic回归分析确定危险因素。以＜0.05为差异有统计学意义。

3 讨论

研究显示，除术后时间外，REV组与N-REV组间基线资料均无统计学差异，包括吸烟、糖尿病及LDL-C水平。REV组糖尿病占比（33.3%26.9%）、LDL-C水平（1.95±0.831.72±0.56）高于N-REV组，但差异无统计学意义，考虑可能与样本量选择及目前尚不清楚的动脉粥样硬化进展机制有关（如炎症机制等）。REV组与N-REV组患者在性别、高血压、糖尿病、吸烟史、家族史、LDL-C等因素间差异无统计学意义，说明以上因素对预测PCI术后患者再次血运重建的价值不大，但仍需进一步的相关研究证实。本研究的基线特征的结果表明，两组间年龄差异无统计学意义。年龄是冠心病的独立危险因素，近年来随着社会经济、生活水平的提高，早发冠心病患者逐年增多。根据NECP-ATPⅢ的早发冠心病定义，选取年龄=60岁为截断值，对本研究入组患者进行年龄分层后，分析结果表明，老年冠心病患者（年龄＞60岁）PCI术后发生再次血运重建率为22.5%（16/71），而中青年冠心病患者（年龄≤60岁）PCI术后发生再次血运重建高达32.4%（11/34）。既往研究表明，年龄、吸烟、高血压病及糖尿病与中青年冠心病患者PCI术后发生心血管事件独立相关。本研究中青年亚组分析结果表明以上心血管危险因素均无统计学差异，可能与样本量较小相关。尽管如此，针对中青年冠心病PCI术后患者，仍需积极控制危险因素、增强患者规律药物治疗意识，有助于预防PCI术后发生再次血运重建事件。未来需开展多中心、前瞻性临床试验进一步研究早发冠心病患者PCI术后发生再次血运重建的危险因素，积极预防和控制，从而降低中青年冠心病人群PCI术后心血管事件的发生率及死亡率。

颈动脉粥样硬化斑块与心血管事件的发生显著相关。侵入性检查（IVUS、OCT）和非侵入性检查（CCTA、颈部磁共振）等相关研究证实，斑块稳定性是心血管事件的重要危险因素。虽然颈动脉常规超声是临床评价颈动脉粥样硬化的常用手段，但其易受伪影及检查者主观性的影响，且根据回声分级诊断易损斑块的准确性较低，无法准确评估PCI术后再次血运重建的发生发展。CEUS相较于常规超声，提高了斑块的检出率，能够清晰的显示斑块内的血流情况，评估斑块内血管化及溃疡等高危斑块的特征。CEUS实时动态观察、进行半定量评估的IPN是斑块不稳定的重要标志。病理性新生血管可输送炎症细胞和红细胞促进不稳定斑块的发生发展，其在支架内再狭窄中高频率出现，因此其数量影响支架内斑块的稳定性。支架内新生动脉粥样硬化、非靶病变的快速进展是PCI术后1年以上患者再次血运重建的主要原因，既往研究表明支架植入1年以上，ISR多由于新生动脉粥样硬化斑块所致，与IPN密切相关。评估颈动脉IPN与PCI术后再次血运重建之间的相关性研究尚未见报道。本研究探讨应用CEUS半定量评估IPN与PCI术后再次血运重建之间的关系及诊断效能。

主要终点事件为再次血运重建，包括因支架内再狭窄或非靶病变快速进展接受再次血运重建；次要终点事件主要包括全因死亡、心肌梗死、卒中。

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IPN可作为评估PCI术后患者再次血运重建的指标，IPN＞1.5时，PCI术后患者再次血运重建的风险显著提高，表明斑块内新生血管越丰富，PCI术后患者再次血运重建的风险越大。应用颈动脉IPN进行PCI术后患者再次血运重建的诊断时，IPN具备良好的诊断效能，AUC达到0.848。IPN＞1.5时，其预测PCI术后再次血运重建的特异度及阴性预测值较高，临床上IPN 0分（20/21）的患者可以初步排除再次血运重建的可能，而IPN 2分以上（18/27）的患者应高度怀疑是否需要接受再次血运重建，可以考虑建议患者进一步行冠脉造影检查。既往研究表明，CCTA预测PCI术后心血管事件的灵敏度、特异度分别为84.4%，91.1%。本研究结果表明，IPN预测PCI术后再次血运重建的特异度达到89%，但灵敏度仅有74%，可能与本研究样本量小、研究对象是再次血运重建的高危人群等原因相关。CCTA具有放射性、碘对比剂的使用以及有创性等局限，在高龄、心律失常、心功能不全及肾功能不全的患者中应用受限，临床可考虑应用简便易行的CEUS半定量评估IPN进行排除再次血运重建的可能。

本研究中因ISR 接受再次血运重建的患者有17名，占所有入组患者的16.2%，而新一代药物洗脱支架的ISR比率为6%～10%。出现该矛盾的原因考虑：样本选择偏倚，复诊患者大多有各种临床不适症状；复杂病变多，既往观察性研究表明复杂病变再狭窄率可达10%以上；随访时间较长，平均随访时间为28.18个月。本研究在入组时排除无颈动脉斑块的（IMT＜1.5 mm）8例患者，提示PCI 术后患者颈动脉斑块的检出率为92.9%（105/113），无斑块者年龄相对较小（59±5.8361.08±7.43岁），其中有2例（25%）接受再次血运重建，均为男性并且由于非靶病变快速进展接受治疗，表明AS虽是全身性疾病，但在各血管系统的发生发展顺序并不一致，可能受血流动力学差异、不同的剪切应力诱导内皮细胞表达等影响。

CEUS 过程中仅1 例（0.9%）出现可疑过敏反应，30 min 后自行好转，与既往研究相符，进一步说明CEUS安全性良好，临床易于推广应用。

审计风险的防控在某种程度上受到被审计企业的干扰。“人非圣贤孰能无过”，人都是这样的，单单挑选机制严谨的企业，那估摸年收入会在很大程度上减少。毕竟有问题的企业比较多，同时注册会计师领域市场原本就供大于求。所以，健全被审计单位内部管控才是整顿的根本。

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局限性：样本量较小；入组对象为单中心患者，还需要多中心大规模研究验证。

综上所述，CEUS可以无创的半定量评估PCI术后患者颈动脉斑块内新生血管情况，IPN与PCI术后发生再次血运重建具有相关性，并具有一定的临床预测价值。