新型冠状病毒肺炎合并糖尿病患者进展为危重型的危险因素分析

李新刚，徐艳利，宋美华，田地，张婷玉，陈志海

新型冠状病毒肺炎（coronavirus infectious disease 2019，COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起，2020-03-11，其被世界卫生组织定义为全球大流行。世界卫生组织官网（https://covid19.who.int/）显示，截至2022-02-01全球累计确诊COVID-19病例达4亿，且近600万人死亡，病死率约为1.4%。既往一项纳入1 122例美国COVID-19患者的研究表明，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率较未合并糖尿病的COVID-19患者增加了4倍［1］。一项纳入33项研究共16 003例COVID-19患者的Meta分析结果显示，合并糖尿病的COVID-19患者进展为危重型或死亡的风险均增加了2倍［2］。但COVID-19合并糖尿病患者危重型比例高、死亡率高的潜在机制和危险因素尚未完全阐明。本研究旨在分析COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的危险因素，以期进一步指导COVID-19合并糖尿病患者的临床诊疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020—2021年在首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗中心住院的COVID-19合并糖尿病患者41例，根据是否进展为危重型将其分为普通型组（n=30）和危重型组（n=11）。均符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》［3］中COVID-19的诊断标准及1998年世界卫生组织制定的2型糖尿病诊断标准［4］，且入院时为无症状感染者或轻型、普通型COVID-19。符合下列任意一项定义为危重型：（1）呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。排除标准：（1）合并恶性肿瘤或肺结核者；（2）合并自身免疫性疾病、血液系统疾病者；（3）合并肝肾功能不全者。本研究获得首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审核批准〔京地伦研字（2020）第（020）-01号〕。

1.2 方法 通过临床电子病历获取所有患者的临床资料，包括人口学特征（年龄、性别、体质指数）、临床特征（首发症状、基础降糖方案）、入院后首次实验室检查结果〔白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞分数、淋巴细胞计数、淋巴细胞分数、血小板计数、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、淀粉样蛋白A、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、空腹血糖、血钾、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶（α-hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）、D-二聚体〕、治疗方案、核酸转阴时间、住院时间及临床转归。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以〔n（%）〕表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学特征和临床特征 危重型组首发症状为发热者占比高于普通型组，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组年龄、性别、体质指数、基础降糖方案及首发症状为乏力、咳嗽、咽痛、其他者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组人口学特征和临床特征比较Table 1 Comparison of demographic and clinical features between the two groups

2.2 入院后首次实验室检查结果 危重型组中性粒细胞分数、CRP、空腹血糖、α-HBDH高于普通型组，淋巴细胞计数、淋巴细胞分数低于普通型组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、ESR、淀粉样蛋白A、肌酐、ALT、血钾、肌酸激酶、乳酸脱氢酶及D-二聚体比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组入院后首次实验室检查结果比较Table 2 Comparison of the first laboratory examination results after admission between the two groups

2.3 多因素Logistic回归分析 将患者是否进展为危重型作为因变量（赋值：否=0，是=1），将首发症状为发热、中性粒细胞分数、淋巴细胞计数、淋巴细胞分数、CRP、空腹血糖、α-HBDH作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，首发症状为发热、CRP、空腹血糖是COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for progression to critical cases in patients with COVID-19 complicated with diabetes mellitus

2.4 治疗方案、核酸转阴时间、住院时间及临床转归 两组抗病毒治疗者占比、核酸转阴时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；危重型组吸氧、抗生素治疗、糖皮质激素治疗、机械通气治疗者占比高于普通型组，住院时间长于普通型组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。两组患者均出院，无死亡病例。

表4 两组治疗方案、核酸转阴时间、住院时间比较Table 4 Comparison of treatment plan，nucleic acid negative conversion time and hospitalization time between the two groups

3 讨论

目前，COVID-19和糖尿病均在大流行。HUANG等［5］研究报道，41例COVID-19患者中8例合并糖尿病；后续研究结果显示，COVID-19患者中糖尿病者占比为7%～21%［6］。有Meta分析结果显示，COVID-19合并糖尿病患者入住ICU或住院期间死亡的风险均明显升高［2，7-8］。ZHU等［9］研究结果显示，与未合并糖尿病的COVID-19患者相比，糖尿病合并COVID-19患者在校正肥胖、种族、年龄、性别后全因死亡风险仍增加了1.5倍。GUAN等［10］研究结果显示，1 099例COVID-19患者中81例合并糖尿病，其中28例（占35%）进展为危重型。本研究共纳入41例COVID-19合并糖尿病患者，其中11例（占26.8%）进展为危重症，低于GUAN等［10］报道的结果，且本研究无死亡病例，分析其原因可能与本研究样本量较小有关。

既往研究表明，存在合并症（糖尿病、高血压、心血管疾病和COPD）、高龄、肥胖是COVID-19患者病情进展甚至预后不良的危险因素，且合并糖尿病的COVID-19患者更易合并心血管疾病和慢性肾脏病［11］。一项纳入904例COVID-19患者的回顾性研究结果显示，高龄、CRP升高是合并糖尿病的COVID-19患者预后不良的危险因素，而高龄、CRP升高和低白蛋白是未合并糖尿病的COVID-19患者预后不良的危险因素［12］。UMPIERREZ等［13］研究发现，空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者病情进展的独立预测因子。一项回顾性研究结果显示，血糖控制良好能有效改善COVID-19合并糖尿病患者预后［14］。GUO等［15］研究结果显示，与未合并糖尿病的COVID-19患者（n=137）相比，合并糖尿病的COVID-19患者（n=37）实验室检查指标（包括淋巴细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞、ESR、D-二聚体）明显异常。一项纳入7 337例COVID-19患者的回顾性分析结果显示，COVID-19合并糖尿病患者白细胞计数、中性粒细胞计数、D-二聚体、铁蛋白、C反应蛋白、降钙素原、PLT、肌酐明显升高［2］。LI等［16］研究表明，淋巴细胞计数明显下降及中性粒细胞计数、淀粉样蛋白A、降钙素原、CRP、肌钙蛋白、D-二聚体、乳酸脱氢酶、乳酸升高均有助于早期发现COVID-19患者病情进展。CHEN等［17］研究结果显示，CRP升高是COVID-19合并糖尿病患者预后不良的危险因素。

本研究结果显示，两组年龄、性别、体质指数比较差异无统计学意义，分析其原因可能与样本量较小有关。本研究结果还显示，首发症状为发热及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的危险因素。发热是COVID-19的常见临床表现，其原因为严重急性呼吸综合征冠状病毒2复制加速，触发大量的单核细胞和中性粒细胞内流，此时机体会释放白介素6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等大量炎症因子甚至形成炎症风暴，从而造成肺脏等靶器官损伤［18］。CRP是炎症反应急性期标志物，其与病原体和宿主细胞膜上的胆碱磷酸结合，可促进免疫细胞发挥吞噬和清除作用；此外，CRP还可有效激活经典路径的补体系统，是先天宿主防御的重要组成部分。因此，CRP可反映COVID-19患者疾病严重程度和急性炎症反应程度［19-20］。入院时空腹血糖升高与COVID-19患者预后不良相关［21-22］。糖尿病患者细胞因子和免疫细胞异常可导致免疫系统紊乱［23］，可能的机制是高血糖抑制淋巴细胞对外界刺激的反应能力［24］。糖尿病能影响T淋巴细胞介导的免疫反应和细胞因子的产生，促进糖基化终产物和促炎细胞因子、氧化应激的合成［16］。有研究发现，糖尿病患者或细菌感染后的糖尿病患者免疫功能障碍涉及巨噬细胞、单核细胞和CD4+T淋巴细胞等多种免疫细胞［25］。而COVID-19患者T淋巴细胞总数和CD4+、CD8+T淋巴细胞明显减少，尤其是需要入住ICU的老年和危重型COVID-19患者［26］。目前，COVID-19合并糖尿病病例的登记项目已经在世界范围内启动，主要探讨COVID-19合并糖尿病的病理生理学机制［27］。PAL等［28］认为，COVID-19和糖尿病相互作用并形成恶性循环，COVID-19导致血糖升高，而升高的血糖反过来可影响COVID-19患者的预后。

本研究结果还显示，危重型组吸氧、抗生素治疗、糖皮质激素治疗、机械通气治疗者占比高于普通型组，住院时间长于普通型组。两组患者均出院，无死亡病例，提示与未进展为危重型的COVID-19合并糖尿病患者相比，进展为危重型的COVID-19合并糖尿病患者治疗负担更重，故早期识别进展为危重型的危险因素并积极干预具有重要临床意义。

综上所述，首发症状为发热及CRP、空腹血糖升高是COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的独立危险因素，应引起临床重视，尤其是血糖管理。但本研究仍存在一定局限性：首先，本研究为单中心、小样本量研究，这可能导致病例选择偏倚；其次，糖化血红蛋白、餐后血糖、胰岛素、C肽及细胞因子等指标检测结果不完整，故没有进一步分析上述指标对COVID-19合并糖尿病患者进展为危重型的影响。

作者贡献：李新刚进行文章的构思与设计、撰写论文；徐艳利、陈志海进行研究的实施与可行性分析；李新刚、宋美华、张婷玉进行数据收集、整理、分析；李新刚、田地进行结果分析与解释；李新刚、张婷玉负责修订论文；陈志海负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

该研究领域的展望：

尽管新型冠状病毒肺炎（COVID-19）与糖尿病患者病情进展的高危因素和潜在病理生理学机制方面的研究已取得一些成果，但目前尚未完全阐述清楚。未来需要进一步深入探讨糖尿病患者易感COVID-19的机制、血糖对免疫功能的影响及COVID-19与糖尿病的相互作用机制，以为该病的临床管理提供指导。