生产工艺对小儿氨酚黄那敏颗粒质量的影响

王红梅，靳 玲，赵婉婷，张轶华△

（1.四川省交通运输厅公路局医院，四川 成都 611731； 2.河北省药品医疗器械检验研究院，河北 石家庄 050011）

小儿氨酚黄那敏颗粒为非处方药，适用于缓解儿童普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状，为复方制剂，现行标准包括国家药品标准［WS-10001-（HD-0214）-2002 和WS-10001-（HD-0214）-2002-2006］和注册标准（YBH12082005 和YBH00342007）。制剂中马来酸氯苯那敏含量虽极低，但其混合均匀程度直接影响制剂质量，而现行标准中均未对其含量均匀度进行控制。已有文献报道了本品及类似制剂质量标准的研究［1-6］，亦有研究对药品的处方工艺进行优化考察［7-10］，但同时进行2 项研究的报道较少。为此，本研究中建立了高效液相色谱（HPLC）法测定小儿氨酚黄那敏颗粒中马来酸氯苯那敏的含量，计算含量均匀度，并比较干混工艺及喷雾工艺对药品质量的影响，以为企业提高产品的内在质量提供依据。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Dionex Ultimate 3000 型高效液相色谱仪（美国Dionex 公司）；XS105 型电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 试药

小儿氨酚黄那敏颗粒430批［规格均为每袋含对乙酰氨基酚125 mg、马来酸氯苯那敏0.5 mg、人工牛黄（或体外培养牛黄）5 mg］，共涉及140家企业，涵盖全国31 个省市自治区；马来酸氯苯那敏对照品（中国食品药品检定研究院，批号为100047-200606，按C16H19ClN2•C4H4O4计，含量为99.7%）；乙腈为色谱纯，其余试剂为均分析纯，水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Diamonsil C18柱（200 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢铵11.5 g，加水适量使溶解，加磷酸1 mL，用水稀释至1 000 mL）- 乙腈（75∶25，V/V）；流速：1.0 mL/min；检测波长：262 nm；柱温：30 ℃；进样量：10 μL。

2.2 溶液制备

取马来酸氯苯那敏对照品10 mg，精密称定，置100 mL容量瓶中，加流动相溶解并定容，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取10 mL，置50 mL容量瓶中，加流动相定容，摇匀，作为对照品溶液。取样品1 袋，内容物置乳钵中，加流动相适量，研磨，用流动相分次转移至25 mL 容量瓶中，振摇，加马来酸氯苯那敏溶解并用流动相定容，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。按小儿氨酚黄那敏颗粒处方（以1袋计）和工艺制备缺马来酸氯苯那敏的阴性样品，并按供试品溶液制备方法制成阴性对照品溶液。

2.3 方法学考察

系统适用性试验：精密吸取对照品溶液、供试品溶液各适量，按2.1项下色谱条件进样测定，记录色谱图。供试品溶液色谱中，在与对照品溶液色谱相应位置有吸收峰。理论板数按马来酸峰、氯苯那敏峰计均不低于3 000，分离度均大于1.5，基线分离良好。详见图1。

线性关系考察：取对照品贮备液，逐级稀释成质量浓度分别为0.100，0.050，0.020，0.010，0.005 mg/mL的系列对照品溶液，分别精密吸取10 μL，按2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以氯苯那敏质量浓度（X，μg/mL）为横坐标，峰面积（Y）为纵坐标进行线性回归，得回归方程Y=8 442.6X-9 999（r=0.999 7，n=5）。结果表明，氯苯那敏质量浓度在0.005～0.1 mg/mL 范围内与峰面积线性关系良好。

1.氯苯那敏A.对照品溶液 B.供试品溶液 C.阴性对照品溶液图1 高效液相色谱图1.ChlorphenamineA.Reference solution B.Test solution C.Negative reference solutionFig.1 HPLC chromatograms

检测限和定量限确定：取2.2 项下对照品溶液适量，逐级稀释，按2.1项下色谱条件进样测定，记录峰面积。以信噪比（S/N）为3∶1和10∶1时分别计算检测限及定量限。结果氯苯那敏检测限为2.0 ng，定量限为6.2 ng。

精密度试验：取2.2项下供试品溶液适量，按2.1项下色谱条件连续进样6 次，记录峰面积。结果氯苯那敏峰面积的RSD为0.58%（n=6），表明方法精密度良好。

稳定性试验：取供试品溶液适量，分别于室温下放置0，1，2，4，8，12，24 h 时进样测定，记录峰面积，计算含量。结果氯苯那敏峰面积的RSD为0.61%（n=7），表明供试品溶液在室温下放置24 h内基本稳定。

重复性试验：取样品内容物适量，共6 份，精密称定，按2.2 项下方法制备供试品溶液，按2.1 项下色谱条件进样测定，记录峰面积，并计算含量。结果氯苯那敏含量的RSD为0.23%（n=6），表明方法重复性良好。

加样回收试验：取样品（A 厂，批号为20101107）内容物适量，共9 份，分别精密加入对照品贮备液4，5，6 mL，各3 份。依法制备供试品溶液，再按2.1 项下色谱条件进样测定，外标法计算回收率。结果见表1。

表1 加样回收试验结果（n=9）Tab.1 Results of the recovery test（n=9）

2.4 样品含量均匀度测定

430 批样品中，有370 批含量均匀度符合2020 年版《中国药典（四部）》规定（A+ 2.2S< 15.0），合格率为86.05%；不合格样品的A+ 2.2S集中在16.0～46.2。以本次抽验抽到批次较多的2 家企业为例，共抽到B 企业样品15 批，含量均低于90%；C 企业样品26 批，其中5 批含量在88%左右，其余批次含量均大于90%。结果见图2。

a.B企业 b.C企业图2 马来酸氯苯那敏含量测定结果直方图a.Manufacturer B b.Manufacturer CFig.2 Histogram of content determination of chlorpheniramine maleate

2.5 工艺研究

选取采用2种生产工艺的企业各6家共90批次样品（见表2），对其产品进行数据分析，见图3。可见，喷雾工艺能很好地解决制剂中马来酸氯苯那敏均匀度问题。

图3 两种不同工艺马来酸氯苯那敏含量均匀度测定结果对比图Fig.3 Comparison of content uniformity of chlorphenamine maleate prepared by two different technologies

表2 两种不同工艺的样品合格情况Tab.2 Qualification of samples prepared by two different technologies

3 讨论

目前，部分企业在生产投料时随意性较大，按本研究中建立的方法进行检测，430 批样品合格率仅为86.05%。故应在现行标准中增加马来酸氯苯那敏的含量均匀度检查项，以提高制剂质量。

前期实地调研结果表明，干混工艺很难将处方中含量较少的马来酸氯苯那敏混合均匀，即部分生产工艺缺陷是造成该成分在制剂中均匀度差的主要原因。本研究中涉及企业的生产工艺主要分2种：一是干混工艺，即将马来酸氯苯那敏和其他原辅料直接混合后制粒；二是喷雾工艺，即将马来酸氯苯那敏先溶于10%糖浆，再雾喷至其他原辅料的干混粉末中制粒。本研究结果显示，喷雾工艺制备的样品中，马来酸氯苯那敏的含量均匀度明显优于干混工艺。因此，建议生产企业可考虑喷雾工艺以优化生产工艺，提升药品的内在质量。